乙肝免疫球蛋白联合左旋咪唑阻断HBV宫内传播的临床研究
作者：苏新桃 王晓娜 王红英 李艳红 李丹
【摘要】 目的 研究乙肝免疫球蛋白（HBIG）及HBIG联合左旋咪唑阻断HBV宫内传播的效果。方法 227例HBV携带孕妇被随机分为对照组（75 例， 其中大三阳34 例，小三阳 41 例）、HBIG 组（86例， 其中大三阳65例， 小三阳21例） 和HBIG＋左旋咪唑联合治疗组（66例， 其中大三阳48例， 小三阳18例）。分别于妊娠20～27周采孕妇静脉血、于分娩时采脐血检测HBVm。结果 对大三阳患者，与对照组比较，肌注HBIG后HBsAg阳性人数、抗HBc-IgM阳性人数均显著减少，而抗HBs阳性人数显著增高，而HBIG+左旋咪唑联合治疗后上述指标与HBIG组差异无显著性。对小三阳患者，与对照组相比，肌注HBIG或联合治疗后上述指标差异均无显著性。结论 对大三阳的HBV携带孕妇，肌注HBIG可阻断HBV宫内传播，进一步加用左旋咪唑联合治疗未能显示更大优越性。对小三阳的HBV携带孕妇应用肌注HBIG或联合治疗不能阻断HBV宫内传播。
【关键词】 HBV HBIG 左旋咪唑 宫内传播
【Abstract】 Objective To probe the blocking effect of HBIG and HBIG plus levamisole on HBV intrauterus transmission.Methods 227 HBV carring pregnant women were divided into control group （ n=75, of them, 34 cases were of HBsAg+, Anti-HBc+ and HBeAg+, 41 cases were of HBsAg+, Anti-HBc+ and anti-HBe+ ）, HBIG group （n=86, of them, 65 cases is of HBsAg+, Anti-HBc+ and HBeAg+, 21 cases is of HBsAg+, Anti-HBc+ and anti-HBe+） and combined group （HBIG plus levamisole） （ n=66, of them, 48 cases is of HBsAg+, Anti-HBc+ and HBeAg+, 18 cases is of HBsAg+, Anti-HBc+ and anti-HBe+）, Venous blood from all these pregnant women were adopted at 20～27 weeks and umbilical cord blood were also adopted at parturition to detect HBVm.Results For pregnant women with HBsAg+, Anti-HBc+ and HBeAg+, compared with control group, HBIG intramuscle injection decreased HBsAg+ and anti HBc-IgM+ persons and increased anti - HBs + persons significantly. However, there were no significant difference between HBIG group and combined group. For pregnant women with HBsAg+, Anti-HBc+ and Anti-HBe+, there were no significant difference among the three groups.Conclusion For pregnant women with HBsAg+, Anti-HBc+ and HBeAg+, HBIG intramuscle injection can block HBV intrauterus transmission, but levamisole in addition doesn’t further ncrease this effect. For pregnant women with HBsAg+, Anti-HBc+ and Anti-HBe+, neither HBIG alone nor HBIG plus levamisole is useful to block HBV intrauterus transmission.
【Key words】 HBV;intrauterus transmission;HBIG;levamisole
孕妇携带的乙型肝炎病毒（HBV）可造成垂直传播，宫内感染是母婴传播的主要途径，是导致婴儿出生后乙肝疫苗接种失败的主要原因。宫内感染容易导致慢性化，形成慢性携带［1］。HBV慢性携带者不仅是HBV的主要传染源，同时也是肝硬化、肝癌的高发人群。本文研究乙肝免疫球蛋白（HBIG）及HBIG联合左旋咪唑涂布剂阻断HBV宫内传播的临床效果。
1 资料与方法
1.1 研究对象 1999年1月～2004年6月在我院就诊的HBV携带孕妇，共227例，其中大三阳（ 血清HBsAg+，抗－HBc+及HBeAg+）147例，小三阳（血清HBsAg+，抗－HBc+及抗-HBe+）80例。全部患者随机分为以下3组：对照组75例，其中大三阳34例，小三阳41例。乙肝免疫球蛋白（HBIG）组86例，大三阳65例，小三阳21例。联合治疗组66例，大三阳48例，小三阳18例。分别比较不同疗法对大、小三阳患者HBV宫内传染的阻断效果。
所有孕妇孕期均无先兆流产史，无急性或慢性肝炎史，无肝功能受损。孕妇的年龄、孕产次、胎龄等在各组之间差异均无显著性。
1.2 干预方法 （1）对照组：未给予HBV特异性预防措施。（2）HBIG组:自孕28周开始，每月上臂三角肌注射HBIG 200IU 1次。（3） 联合治疗组：自孕28周开始，在注射HBIG的同时，使用左旋咪唑涂布剂5ml涂布于下肢内侧皮肤，每周2次。HBIG组和联合治疗组的治疗直至分娩为止。
1.3 血清学检测 所有孕妇于20～27周抽取肘静脉血2ml，另于分娩时采脐血2ml，分离血清。HBVm检测采用酶联免疫吸附测定法（ELISA），试剂盒由上海科华生物技术有限公司提供。
1.4 统计学处理 各组资料间比较采用χ2检验、校正χ2或确切概率法检验。
2 结果
2.1 不同干预措施后“大三阳”孕妇所产新生儿脐血HBVm的分布情况 见表1。 表1 大三阳孕妇所产新生儿脐血HBVm检测结果注：与对照组比较，*P<0.01，#P
由表1可见，无论在HBIG组还是联合治疗组，新生儿脐血中HBsAg（+）、抗-HBcIgM（+）患者人数均显著少于对照组，抗－HBs（+）人数显著多于对照组。而HBIG与联合治疗组之间则差异无显著性。
2.2 不同干预措施后“小三阳”孕妇所产新生儿脐血HBVm的分布情况 见表2。
由表2可以看出，不同干预措施后小三阳孕妇所产新生儿HBsAg（+）、抗－HbcIgM（+）患者人数在三组之间差异并无显著性；而新生儿中抗－HBs（+）人数在HBIG组和联合组均明显多于对照组，但HBIG组与联合治疗组相比则差异无显著性。表2 小三阳孕妇所产新生儿脐血HBVm检测结果 注：与对照组比较，◇P>0.05，*P<0.01；与HBIG组比较，▽P>0.05
比较对照组中“大三阳”与“小三阳”孕妇所产新生儿HBsAg（+）人数发现，两组差异有显著性（P<0.005），而抗-HBcIgM（+）人数在两组之间则差异无显著性（P>0.05）。
3 讨论
HBsAg及抗-HBcIgM不能透过胎盘，如果能排除采血中污染，脐血中出现阳性说明有宫内传播。HBV垂直传播主要与病毒复制程度、胎盘的完整性有关。孕妇HBV复制越活跃，母婴传播率越高。HBeAg是反映HBV活跃复制的公认指标，有报道宫内HBV感染的新生儿中其母亲HBeAg阳性率非常高（87.7%）［2］。本研究结果显示未接受特异性预防措施的“大三阳”孕妇新生儿脐血HBsAg阳性率47.1%（16/34），“小三阳”为12.20%（5/41），两者比较差异有显著性。抗-HBcIgM阳性率两者差异无显著性，可能与样本数较小有关。
HBIG即HBV的表面抗体（抗-HBs），具有中和血中HBV的作用。母婴宫内传播主要发生在孕晚期，在孕28周孕妇开始多次注射HBIG能有效减少HBV的宫内感染［3］。孕20周后胎盘有主动从母体转输IgG型抗体给胎儿的功能，而HBIG是IgG型抗体，因此可经胎盘传递给胎儿。对HBsAg阳性孕妇多次肌注HBIG后，HBIG经胎盘转输给胎儿，使其在宫内即获得被动免疫保护，预防宫内感染［4］。本研究发现肌注HBIG后“大三阳”孕妇所产新生儿脐血HBsAg、抗-HBcIgM阳性率均明显降低，证明其具有阻断HBV宫内传播的保护作用。近期研究［5］表明HBV在体内存活的时间约为36.6h，病人体内的乙肝病毒日更新率非常高，人体每天都会复制大量病毒，同时又能大量消除病毒，人体血中HBV含量处于动态平衡之中。应用HBIG预防宫内感染的机理可能不只是大量中和孕妇血中的HBV，而且可能是通过经胎盘传递给胎儿，使之获得一定程度的免疫力。本文结果也证实无论大三阳，还是小三阳孕妇，应用HBIG后新生儿抗-HBs阳性率均明显提高。
左旋咪唑是一种非特异性免疫调节剂，主要作用于T细胞，诱导T细胞分化成熟，可使功能失调的T细胞恢复正常，同时增强单核细胞的趋化性和吞噬作用，激活巨噬细胞和粒细胞移动抑制因子诱生内源性干扰素，提高免疫和抗病毒疗效，可用于治疗慢性乙型肝炎［6］ ，因此它与HBIG联合应用有可能进一步降低新生儿HBV感染率。但本研究发现，虽然HBIG与左旋咪唑联合应用的确使“大三阳”孕妇所产新生儿脐血HBsAg阳性率均明显降低，但与HBIG单独应用比较差异并无显著性，说明尽管HBIG及左旋咪唑均有利于提高机体消除HBV的能力，但二者联合应用作用有限，并不能进一步降低孕妇血中HBV颗粒的浓度。本文结果显示联合治疗组新生儿脐血中抗-HBs阳性率较HBIG组并无明显提高。因此在HBIG基础上加用左旋咪唑并没有增加预防效果。
“小三阳”孕妇传染性较低，不易造成母婴传播，HBIG及HBIG联合左旋咪唑均未使新生儿HBsAg、抗-HBcIgM阳性率下降。说明对“小三阳”孕妇应用HBIG或联合应用左旋咪唑对阻断该组患者的HBV宫内传播意义不大。
【】
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