赤芍煎剂治疗重症急性胰腺炎随机对照临床研究
作者：张敏, 朱德增, 李兆申, 湛先保
【摘要】 比较赤芍煎剂和生大黄早期重症急性胰腺炎（severe acute pancreatitis, SAP）的临床疗效。方法：将符合SAP诊断标准的96例患者随机分成两组。对照组48例，应用常规西医疗法加用生大黄15～30 g开水泡制150 ml，胃管内注入后夹闭胃管30～60 min，2次/d，必要时加以灌肠；治疗组48例，在西医疗法基础上加用赤芍煎剂，用法同对照组。观察指标：腹胀、发热、腹部压痛消失时间；抗生素、胰酶抑制剂、蛋白酶抑制剂应用时间；发病至肠内营养应用时间、鼻空肠营养时间；胃肠减压时间、禁食时间；平均住院日、住院费用及死亡率；两组中药应用过程中的不良反应等。结果：治疗组患者的腹部压痛、腹胀、发热时间均少于对照组（P<0.05）；治疗组应用抗细菌药物、抗真菌药物的时间短于对照组（P<0.05）；两组抑制胰腺分泌药物及蛋白酶抑制剂应用时间比较，差异无统计学意义（P>0.05）；治疗组的患者可以更快地耐受鼻空肠内营养，其肠内营养时间、胃肠减压时间及禁食时间均短于对照组，治疗组住院时间及费用均少于对照组（P<0.05）。两组死亡率及用药副反应比较，差异亦无统计学意义（P>0.05）。结论：赤芍煎剂同单味生大黄比较，其治疗SAP的疗效更明显，病人耐受程度好。
【关键词】 急性坏死性胰腺炎; 中医疗法; 中西医结合; 赤芍; 大黄
Objective: To compare the therapeutic effects of red peony root decoction, a compound traditional Chinese herbal medicine, and rhubarb in treating severe acute pancreatitis (SAP).Methods: A total of 96 consecutive patients with objectively?graded SAP were randomly divided into treatment and control groups. There were 48 cases in each group. The patients in the treatment and control groups were assigned to receive red peony root decoction and rhubarb treatment 1?2 times a day via a gastric tube respectively. Comparisons in the time needed for the disappearance of abdominal tenderness, fever and abdominal distension were made between the two groups. The total days of using antibiotics, enzyme inhibitor, protease inhibitor, and nasojejunal feeding start, nasojejunal feeding, gastrointestinal decompression, fasting diet were also compared. And comparison also included hospital stays and hospitalization costs.Results: The durations of abdominal tenderness, fever and abdominal distension in the treatment group were less than those in the control group (P<0.05). Compared with the control group, the time length for antibiotics (including anti?bacteria drug and antifungal agent) use, nasojejunal feeding start, nasojejunal feeding, gastrointestinal decompression, fasting diet, hospital stays and hospitalization costs were decreased in the treatment group (P<0.05). There were no significant differences between the two groups in enzyme inhibitor and protease inhibitor requirement, mortality and adverse reactions.
Conclusion: Red peony root decoction is more effective than rhubarb alone for SAP patients.
Keywords: acute necrotizing pancreatitis; traditional Chinese medicine therapy; integrated traditional Chinese and Western medicine; radix paeoniae rubra; rhubarb
重症急性胰腺炎（severe acute pancreatitis, SAP）是消化系统的急危重症，病死率14％～30%［1］。近几年其临床及实验研究都取得了一定进展［2］，但死亡率仍高居不下，并发症多。中医药在SAP治疗中起着举足轻重的作用，其方剂治疗平均有效率为89.12%［3］。但纵观目前SAP中药临床研究，随机对照研究数目不多且可信性差［4］，多为中药方剂和纯西医疗法的比较。目前，单用生大黄治疗SAP的研究颇多，其疗效明显，治疗机制也比较明确［5，6］，已明确写入SAP诊治草案［7］。赤芍煎剂为长海中医科和消化科共同研制，与单纯西医疗法比较已显示出良好的疗效［8］。为进一步评价其临床疗效及安全性，我们将其与生大黄做临床随机前瞻性对照研究。
1 资料和方法
1.1 临床资料
1.1.1 SAP的诊断
所有患者均符合中华医学会消化病学分会胰腺疾病学组于2003年制订的急性胰腺炎诊治指南（草案）［9］。
1.1.2 中医辨证标准
参照国家中医药管理局颁布的《中药新药治疗急性胰腺炎的临床指导原则》和高等医药院校《中医诊断学》第5版教材等有关内容，并结合专家临床经验而拟订。（1）肝郁气滞证：中上腹痛引及两胁、恶心呕吐、舌淡红、苔薄白、脉弦细或紧；（2）肝胆湿热证：上腹胀痛拒按、胁痛或发热、大便秘结、小便短赤、目黄身黄、舌质红、苔薄黄或黄腻、脉弦数；（3）胃肠热结证：全腹痛、胀满拒按、大便秘结、口苦而干、舌质红、苔黄腻、脉沉实或滑数；（4）热毒血瘀证：脘胁剧痛、高热黄疸或伴恶心呕吐、大便秘结、小便黄赤、皮肤瘀斑、神昏谵语、四肢逆冷、苔黄糙干甚至灰黑、脉沉细或微欲绝。
1.1.3 病例来源
2006年2月至2007年11月长海医院消化内科重症监护室收治的SAP患者。
1.1.4 纳入标准
（1）符合以上各项诊断标准者。（2）年龄在18～90岁之间者。
1.1.5 排除标准
（1）入院时间距发病时间超过72 h者；（2）孕期及月经期妇女；（3）合并心、肺、肝肾和造血系统等严重原发性疾病患者；（4）院外经中药治疗者。
1.1.6 随机化
由第二军医大学统计学教研室应用SAS 9.1.3软件制作统计数字表。符合纳入标准的患者按入院顺序分别进入生大黄组（对照组）和赤芍煎剂组（治疗组）。由于生大黄均床边泡制应用，故此研究未用盲法。
1.2 治疗方法
两组均按照2003年制订的中国急性胰腺炎诊治指南（草案）［9］执行常规西医药治疗方案，包括：（1）发病初期的处理和监护；（2）补液；（3）镇痛；（4）抑制胰腺外分泌和胰酶抑制剂的应用；（5）应用血管活性物质；（6）抗生素应用；（7）营养支持；（8）免疫增强剂应用；（9）胆源性胰腺炎内镜治疗；（10）并发症处理及手术治疗。对照组加用生大黄15～30 g开水泡制150 ml,胃管内注入后夹闭胃管30～60 min，2次/d，必要时加以灌肠。治疗组加用赤芍煎剂，由长海医院中药房应用煎药机统一煎制，用法同对照组。处方：赤芍120 g、丹参30 g、柴胡15 g、败酱草30 g、生大黄15 g、厚朴15 g。两组疗程均根据患者恢复及耐受情况控制在2周左右。
1.3 观察指标
（1）症状：腹胀、发热消失时间；（2）体征：腹部压痛消失时间；（3）抗生素、胰酶抑制剂和蛋白酶抑制剂应用时间；（4）发病至肠内营养应用时间和鼻空肠营养时间；（4）胃肠减压时间和禁食时间；（5）平均住院日、住院费用及病死率；（6）两组中药应用过程中的不良反应。
1.4 统计学方法
所有数据均由第二军医大学统计学教研室应用SAS 9.1.3软件作统计学处理。对计量资料独立的样本进行t检验，方差不齐时用Satterthwaite近似t检验；计数资料应用卡方检验。检验水准α＝0.05。
2 结 果
2.1 两组病例脱失情况
共96名SAP患者（对照组48例，治疗组48例）按统计数字表顺序进入研究。但在入院的1～2 d中，对照组有8例患者分别因费用问题放弃治疗、临时退组以及评估差错等原因分别予以剔除；治疗组1例因入院第2天合并应激性溃疡出血不能鼻饲中药给予剔除。共有87名患者纳入本次研究，接受中药治疗，其中对照组40名，治疗组47名。在治疗的第6天发现对照组中有1例患者误诊（十二指肠穿孔），治疗的第2周治疗组1例诊断合并胰腺癌均再次给予排除。行统计学检验处理，脱失率χ2=3.696，P=0.055，剩余的85名患者仍具有可比性。
2.2 两组患者的基线情况
在发病原因中，单纯胆源性最常见，共46例（54.12%），其中对照组22例（25.88%），治疗组24例（28.24%）；其次分别为高血脂，有10例（11.76%），对照组7例（8.24%），治疗组3例（3.53%）；酒精性7例（8.24%），对照组5例（5.88%），治疗组2例（2.35%）；酒精性合并高血脂6例（7.06%），对照组1例（1.18%），治疗组5例（5.88%）；胆源性合并高血脂5例（5.88%），对照组2例（2.35%），治疗组3例（3.53%）。酒精性、胆源性和高血脂同时合并者2例（2.35%），不明原因者9例，占10.59%。对两组病因情况分布进行卡方检验，χ2=9.990，P=0.125，两组病因分布差异无统计学意义。
两组中医辨证分型中，热毒血瘀证最多，共30例（35.29%），两组各15例（17.65%），其次为胃肠热结型28例（32.94%），对照组11例（12.94%），治疗组17例（20%）；肝郁气滞型17例（20%），对照组9例（10.59%），治疗组8例（9.41%）；肝胆湿热型10例（11.76%），对照组4例（4.71%），治疗组6例（7.06%）。统计学分析χ2=1.162，P=0.762，两组辨证分型差异无统计学意义。
两组患者的其他一般资料均具有可比性（P＞0.05）。见表1。表1 治疗前两组患者一般资料（略）
2.3 两组患者中药使用情况
在治疗过程中，又有10名患者因不同原因未能完成全程治疗自动出院，其中对照组3例，治疗组7例，已做相应的统计学处理。两组共有7例患者死亡，对照组4例，治疗组3例，病死率分别为11.11%和7.69%，两组病死率比较，差异无统计学意义。
两组患者中药的应用时机及时间的差异均无统计学意义，排除了用药方面存在的影响。见表2。表2 两组患者中药的使用情况（略）
2.4 两组患者对其他治疗需求的时间
治疗组应用抗细菌药物和抗真菌药物的时间短于对照组；治疗组的患者可以更快地耐受鼻空肠营养，其肠内营养时间、胃肠减压时间及禁食时间均短于对照组，差异有统计学意义。见表3。表3 两组患者其他治疗需求情况（略）
2.5 住院时间及费用
治疗组平均住院时间（20.02±8.24）d，对照组（35.47±26.50）d，P值为0.014。治疗组住院费用53 543.74元，对照组70 677.00元，P值为0.048。治疗组住院时间及费用均少于对照组，差异有统计学意义。
2.6 两组症状及体征消失时间
治疗组患者的腹部压痛、腹胀和发热时间均少于对照组。见表4。表4 两组体征及症状消失时间（略）
2.7 不良反应
对照组有7例（19.44%）发生不良反应，分别为服药后腹胀痛加重2例，腹胀合并恶心、呕吐加重4例，自觉服药后胃脘嘈杂不适1例；治疗组3例（7.69%）发生不良反应，分别为呕吐加重2例，出冷汗1例。两组比较，P值为0.218，差异无统计学意义。以上症状随后均自行缓解，未影响服药。
3 讨 论
关于SAP发病原因，多数学者进行了胆源性、酒精性和高血脂等单因素分析，而实际临床中，许多病人多种因素并存，我们将其逐一分类比较。胆源性仍是最常见原因（占54.12%），其次为高血脂11.76%，单纯酒精性8.24%，这与广东省最近的一项胰腺炎流行病学调查结果（胆源性胰腺炎60.48%，高血脂12.46%，酒精性6.38%）［10］基本一致。意大利最近的一项流调结果显示，胆源性胰腺炎69.3%，酒精性6.6%［11］，与我们的结果相近。而早期的流行病学资料显示，胆结石占30%～50%，20%～40%同酒精有关［12］。近几年研究表明，是否存在酒精性胰腺炎下降现象及酒精性胰腺炎定义方面的差异可能造成流调结果的不同。国外提及高血脂致胰腺炎的文章较少，而在我国，高脂血症成为导致SAP的第二大诱因。1896年Speck首次发现高血脂可引起胰腺炎。有学者指出，4%～20%的急性胰腺炎患者血液可呈现乳糜状，而50%各种原因所致的急性胰腺炎患者的血脂可超过正常值导致血脂轻度升高，为避免将继发于急性胰腺炎的轻?中度高血脂症与引起胰腺炎的三酰甘油明显增高的高脂血症相混淆，在收集病例过程中我们更注重追问其有无高血脂病史。高血脂易致血液黏稠度升高，从而加重胰腺局部及全身微循环障碍，导致胰腺进一步坏死，全身多脏器功能衰竭［13］。在国内，高血脂所致SAP的重要性不容忽视，同时高血脂与SAP严重程度及死亡率的关系有待进一步研究。
从治疗效果看，赤芍煎剂能够减少抗细菌药物和抗真菌药物的应用。关于抗生素的治疗，目前各个临床研究结论不一［14］。国内对此已基本达成共识：对SAP应常规使用抗生素，疗程7～14 d，特殊情况下可延长应用，临床上无法用细菌感染来解释发热等表现时，应考虑真菌感染可能［9］。赤芍煎剂中的败酱草具有抗菌、抗病毒作用，可消除局部炎症，同时赤芍煎剂可促进胃肠运动，防止细菌移位，预防肠源性感染，可能是其疗效的主要机制。治疗组的患者可以更快地耐受鼻空肠内营养，其肠内营养时间、胃肠减压时间及禁食时间均短于对照组，进一步验证了赤芍煎剂调节胃肠激素分泌，促进胃肠蠕动的作用。两组抑制胰腺分泌药物和胰酶抑制剂的应用时间比较，差异无统计学意义，可能与其具体停药时间尚无规范共识有关。治疗组症状及体征改善情况均快于对照组，为临床应用及病人的接受程度提供了证据。在用药副作用观察中，对照组患者更容易出现用药后腹痛、恶心、呕吐加重等不适，但两组比较，差异无统计学意义，说明病人对于单味中药及复方制剂均可较好耐受。
近几年有关胰腺炎的实验室基础研究取得了一定进展，但在临床方面的重要进展较少，主要来自经验性治疗，如肠道营养的早期应用。而将实验室取得的成果应用到临床面临着很多困难［2］。SAP的治疗是一个十分复杂的问题，需要寻求“一举多得”的治疗措施。中药应用无疑在这方面占有很大优势。一组配伍得当的方剂，可以根据辨证结果，把活血化瘀、清热解毒、消肿排脓、止痛止呕、促进肠蠕动及减轻腹胀等方面的中药合理组合使用，起到针对病灶的主靶点和针对全身治疗的副靶点有机的协同作用。
赤芍煎剂以大剂量赤芍为君药，针对SAP瘀毒互结的病理中心，体现了辨证论治的指导思想，而且蕴含着积极的病因研究。赤芍主要成分芍药苷能减轻急性坏死性胰腺炎（acute necrotizing pancreatitis, ANP）大鼠胰腺的病理损害程度，其机制可能与抑制细胞核因子?κB（nuclear factor ?kappaB, NF?κB）活化，抑制肿瘤坏死因子α（tumour necrosis factor?α, TNF?α）mRNA和白细胞介素6（interleukin?6, IL?6）mRNA表达有关［15］。药理研究从抑制血小板活化聚集，改善血液流变性，抗缺氧、抗自由基损伤、稳定细胞膜以及基因和蛋白质调节等方面，阐述和证实赤芍等清热凉血药对热毒血瘀证有确切疗效，而调节xPr1、xPr2、xPr3、xPr4、xPr9、xPr16蛋白点，可能是赤芍治疗热毒血瘀证疗效的分子基础［16］。丹参可通过调节SAP大鼠脂质炎症介质代谢，减少血栓素A2（thromboxane A2, TXA2）的产生，扩张胰腺微血管，改善胰腺血供，减轻胰腺损伤而起到治疗作用［17］；丹参改善微循环的作用与其降低黏附分子CD11a/CD18和CD11b/CD18表达有关［18］。研究还发现SAP犬的血液流变性紊乱，炎性介质血小板活化因子（platelet activating factor, PAF）升高，血管活性物质TXA2/前列腺素E2（prostaglandin E2, PGE2）和内皮素（endothelin, ET）/一氧化氮（nitric oxide, NO）的平衡失调导致血循环障碍，对SAP发生和起重要作用［19］。复方丹参可通过改变SAP血液流变性，降低PAF的产生以及调节TXA2/PGE2和ET/NO的平衡而改善其预后。SAP多并发多脏器损伤，丹参对SAP并发胃黏膜、肺脏、肾脏微循环障碍均有改善作用［20?22］。败酱草有抗菌、抗病毒作用，并有消除局部炎症，改善病变部位微循环，促进溃疡修复的作用［23］。败酱草能明显抑制脂多糖刺激枯否氏细胞（Kupffer cell, KC）分泌粒细胞?巨噬细胞集落刺激因子，还能明显增加KC分泌PGE2的含量［24］。厚朴有兴奋胃肠平滑肌作用，还具有明显抗炎镇痛作用，尤其对大肠杆菌等革兰氏阴性菌有较强的抗菌作用［25］。用厚朴酚2 mg/kg静脉注射治疗ANP大鼠，于6、12、24 h各时相点，肺组织中NF?κB mRNA及TNF?α mRNA表达量明显下降（P＜0.05），证实NF?κB和TNF?α是ANP发生急性肺损伤的重要炎症因子，厚朴酚能抑制其在ANP大鼠肺组织中的表达，对ANP合并急性肺损伤有一定的治疗作用［26］。柴胡具有镇静、安定、镇痛、解热、镇咳等广泛的中枢抑制作用。柴胡及其有效成分柴胡皂苷有抗炎作用，其抗炎作用与促进肾上腺皮质系统功能等有关［25］。
赤芍煎剂可能通过下列途径发挥对SAP的作用：（1）抑制胰腺分泌及胰酶活性，避免自身消化；（2）抑制细胞因子释放，消除其引发的炎症介质的级联反应；（3）改善微循环；（4）调节胃肠激素分泌，促进胃肠蠕动，加快毒素排泄，抑制肠道细菌移位，预防肠源性感染；（5）利胆、松弛Oddi括约肌，降低胰管压力，促进胆汁和胰液排泄；（6）诱导受损的胰腺腺泡细胞凋亡；（7）清除过量氧自由基，避免其对胰腺的损伤，保护肺脏、肝脏、肾脏等重要胰外器官；（8）诱导转化生长因子β1基因表达增强，参与胰腺细胞修复和再生过程；（9）对中枢神经系统的镇痛作用，消除患者腹痛症状；（10）解热降温，消除发热症状。
目前国内关于中药方剂的研究颇多，例如华西中西医结合科对于柴芩承气汤进行的系列研究等［27，28］。随着医学的不断，更多的先进医疗设备将应用于SAP患者的治疗，更多的前瞻性临床随机对照研究不断开展，我们期待着中医药能够在SAP治疗中起更大作用，也希望能够进一步得到世界的普遍认可。
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