坎地沙坦西酯治疗原发性高血压的疗效及对心血管重构的影响
【摘要】 评价坎地沙坦西酯的降压效果及其对原发性高血压患者心血管重构的影响。方法 198例原发性高血压患者，随机分成坎地沙坦西酯组和非洛地平缓释片组，24周，测治疗前，治疗后第4、8、16及24周的血压，其中85例于治疗前、治疗结束后各检查一次超声心动图及颈动脉超声，对比分析组内治疗前后左心室重量指数、左心功能参数及颈动脉的内膜-中层厚度（IMT）、内径(ID)及IMT/ID比值。结果 ①治疗后第4、8、16及24周与治疗前比较，坎地沙坦西酯组收缩压明显下降（t分别＝12.66、14.13、17.30、19.11，P均＜0.05），舒张压也明显下降（t分别＝19.26、21.32、24.27、25.02，P均＜0.05）。②坎地沙坦西酯治疗24周后，左心房内径（LAD）、左室舒张末期内径（LVIDd）、室间隔舒张末期厚度（IVSd）、射血分数（LVEF），左室舒张早期充盈峰值流速（E峰），与较治疗前有极显著的改善（t分别＝4.02、6.31、4.49、4.94、2.88，P均＜0．05），左室后壁舒张末期厚度（PWTd）、左室重量（LVM）及左室重量指数（LVMI）、心房收缩期充盈峰值流速（A峰）减小显著（t分别＝2.24、2.03、2.19、2.00，P均 ＜0．05）；而在非洛地平治疗24周后IVSd、PWTd、LVM及LVMI下降显著（t分别＝2.38、2.19、2.02、2.01，P 均＜0．05），两组间比较有显著差异（t分别＝4.13、5.27、2.00、5.88、1.99、2.86、2.35、2.15、2.04、2.01，P 均＜0．05）。③坎地沙坦西酯治疗24周后，颈总动脉和颈内动脉IMT减小、ID增加IMT/ID比值改善（t分别＝2.20、2.00、2.50、2.00、2.37、2.02， P均＜0.05），两组间比较有显著差异（t分别＝2.16、1.97、2.13、0.24、2.35、1.99，P均＜0．05）。结论 坎地沙坦西酯和非洛地平均具备良好降压效应的降压药，坎地沙坦西酯对心脏血管重构及心功能的改善有一定的优越性。
【关键词】 坎地沙坦西酯； 原发性高血压； 左室肥厚； 动脉血管重构
Ａｂｓｔｒａｃｔ Ｏｂｊｅｃｔｉｖｅ To observe therapeutic effects of candesartan cilexetil on cardiovascular remodeling and essential hypertension treatment. Methods 198 essential hypertension patients were randomized into group candesartan cilexetil or group felodipine, and treated for 24 weeks. Blood pressure was monitored at baseline, 4,8,16 and 24 weeks after therapy. Construction and function of heart,intima-media thickness(IMT) and the inner diameter(ID) of the lumens of common carotid artery (CCA)and internal carotid artery(ICA) were detected at baseline and 24 weeks after antihypertensive therapy in 85 patients. Results ①The two groaps had obvious effects on hypertension at 4,8,16 and 24 weeks after therapy, blood pressure was reduced in candesartan cilexetil group （t＝12.66，14.13，17.30，19.11 and 19.26，21.32，24.27，25.02，respectively , P＜0．05）.②24 weeks after treatment with candesartan cilexetil, LAD ，LVIDd, IVSd, decreased. LVEF and Left ventricular peak filling rate increased （t＝4.02,6.31,4.49,4.94,2.88，P＜0．05）.PWTd, LVM, LVMI and A peak decreased （t＝2.24,2.03,2.19,2.00,P＜0．05）；after treatment with felodipine, IVSd, PWTd, LVM, LVMI decreased（t＝2.38,2.19,2.02,2.01，P＜0．05）.③the average ID of common carotid artery and internal carotid artery increased after 24 weeks, IMT decreased, IMT/ID changed（t＝2.20,2.00,2.50,2.00,2.37,2.02，P＜0.05）. Conclusions The antihypertensive therapy based on candesartan cilexetil and felodipine has a significant efficacy and candesartan cilexetil can improve the 坎地沙坦西酯是一种新型的血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂，许多临床试验都证明了它具有良好的降压效果以及其降低血压以外的心血管保护作用[1]，但国内报道甚少。本次研究观察了坎地沙坦西酯降压治疗的同时，对原发性高血压患者心血管重构的影响，并与非洛地平缓释片作比较。
1 资料与方法
1.1 一般资料 2004年3月至2006年8月洞头县人民就诊的门诊及住院的原发性高血压患者。共198例，其中男性126例，女性72例；年龄45～70岁，平均年龄为（60.33±5.66）岁。患者有1个月至10年高血压病史。在导入期常规测量身高、体重及血压及有关实验室检查，除外继发性高血压或其它系统疾病，然后口服安慰剂3周后其收缩压在140～180mmHg之间和/或舒张压在90～115mmHg（1 mmHg=0.133kPa）之间者。在导入期，超声心动图、颈动脉超声检查证实存在左心室肥厚和颈动脉壁增厚、有无粥样斑块形成。左心室肥厚定义为男性左室重量指数（left ventricular mass index, LVMI）≥125 g/m2，女性LVMI≥120 g/m2 [2]；颈动脉的内膜-中层厚度（intima-media thickness, IMT）≥0.8 mm作为颈动脉壁增厚的标准[3]。
1．2 研究方法
1．2．1 导入期患者首先接受安慰剂治疗3周，血压达到入选标准者则进入研究阶段。198例原发性高血压患者随机分为坎地沙坦组（n=100），口服坎地沙坦西酯（8mg 一日一次，由日本天津武田药品有限公司生产，批号20040501）和非洛地平组（n=98），口服非洛地平缓释片（5 mg一日一次，由阿斯利康制药有限公司生产，批号200312005)。4周后如果血压未能控制，即服药前的早晨坐位血压仍高于140/90 mmHg，则该药的剂量加倍；再观察4周如果血压仍未达标，则增加另一种降压药物－倍他乐克25mg,bid。常规随访为4周1次，检测坐位血压，疗程为24周。符合上述LVH和颈动脉壁增厚标准的85例，其中坎地沙坦组43例，非洛地平组42例，两组性别、年龄、身高、体重、血压及有关肾功能生化检查无统计学差异，在治疗后24周再复查超声心动图、颈动脉超声及肾功能生化。
1．2．2 超声心动图检查 采用PHILIPS HDI 5000型彩色多普勒超声诊断仪[由美国惠普公司生产的HP 5000型或由飞利浦（）公司生产]，探头频率为2～4MHz。受检者取左侧卧位，M型测量室间隔舒张末期厚度（thickness of interventricular septum in diastolic phase，IVSd）、左室舒张末期内径(left ventricular end-diastolic diameter，LVIDd)、左室后壁舒张末期厚度(thickness of left ventricular posterior wall in diastolic phase，PWTd)、左室舒张早期充盈峰值流速(transmitral peak rapid filling velocity，EPFV)与心房收缩期充盈峰值流速(peak atrial filling velocity，APFV)比值（E/A值）、射血分数（ejection fractions，EF）等指标。采用美国超声协会推荐公式[4]左室重量LVM(g)=0.8×1.04×[（IVSd+ LVIDd+ PWTd）3 - LVIDd3 ] + 0.6，左室重量指数LVMI(g/m2)= LVM/BSA.
1．2．3 颈动脉超声检查 采用PHILIPS HDI 5000型彩色多普勒超声诊断仪[由飞利浦（中国）公司生产]，频率5～12 MHz。所有研究对象由一位高年资超声医师检测。患者取平卧头仰位，①取样部位：两侧颈动脉起始２cm处，距颈总动脉（common carotid artery，CCA）分叉处１cm颈内动脉（internal carotid artery，ICA）；②颈部动脉观察指标：颈动脉IMT、颈动脉内径(inner diameter，ID)及IMT/ID，同一个体位治疗前后分别测量双侧取样部位共6个心动周期IMT、ID，并取均值，计算IMT/ID比值。
1．3 统计学方法 计量资料数据以均数±标准差（■）表示。比较组内治疗前后数据和组间数据采用t检验。设P＜0.05为差异有统计学意义。
2 结果
随访中，坎地沙坦组有8例患者需要将坎地沙坦西酯治疗剂量加倍（16 mg/d），2例因问题中途退出；非洛地平组6例治疗剂量加倍（10 mg/d），其中3例因面红、踝部水肿而退出。两组各5例8周后加用另外降压药倍他乐克而不予统计，治疗前后两组患者均未出现肝肾功能、电解质及血糖的异常。
2.1 坎地沙坦西酯的降压疗效，两组治疗前后坐位血压的变化见表1
由表1所见，与治疗前比较，原发性高血压患者在坎地沙坦西酯或非洛地平缓释片治疗4、8、16、24周后，坎地沙坦西酯组收缩压明显下降（t分别＝12.66、14.13、17.30、19.11，P均＜0.01），舒张压也明显下降（t分别＝19.26、21.32、24.27、25.02，P均＜0.01）；非洛地平缓释片组收缩压明显下降（t分别＝13.68、14.25、17.88、19.26，P均＜0.01），舒张压也明显下降（t分别＝20.03、22.37、24.98、25.22，P均＜0.01）。
2.2 心脏结构及功能变化 治疗前后超声心动图结果比较见表2。
由表2所见，85例原发性高血压合并LVH患者，43例在坎地沙坦西酯治疗24周后, LAD、LVIDd、IVSd、LVEF、E峰较治疗前有显著改善（t分别=4.02、6.31、4.49、4.94、2.88，P均<0.05），PWTd、LVM及LVMI、A峰与E/A减少显著（t分别＝2.24、2.03、2.19、2.00、2.29，P均＜0.05）；而42例在非洛地平治疗24周后IVSd、PWTd、LVM及LVMI下降显著（t分别＝2.38、2.19、2.02、2.01，P均＜0.05），LAD、LVIDd 、E峰、A峰与LVEF与E/A无明显变化（t分别＝0.40、0.04、0.21、0.31、0.11、1.05，P均＞0.05）；治疗后两组间以上指标比较，差异均有统计学意义（t分别＝4.13、5.27、2.00、5.88、1.99、2.86、2.35、2.15、2.04、2.01，P均＜0.05）。
2.3 对颈动脉超声检查指标的影响 治疗前后颈动脉超声检查指标变化见表3。
由表3所见，85例原发性高血压合并颈动脉壁增厚患者，43例在坎地沙坦西酯治疗24周后，较基线水平，颈总动脉、颈内动脉的IMT减小、ID增加、IMT/ID比值改善（t分别＝2.20、2.00、2.50、2.00、2.37、2.02，P均＜0.05），而42例在非洛地平治疗后IMT、ID及IMT/ID无明显变化（t分别＝0.07、0.08、0.07、0.05、0.06、0.02，P均＞0.05）；治疗后颈总动脉、颈内动脉的IMT减小、ID增加、IMT/ID比值两组间颈总动脉、颈内动脉的IMT、ID、IMT/ID比值比较，差异均有统计学意义（t分别＝-2.16、1.97、2.13、0.24、2.35、1.99，P均＜0.05）。
3 讨论
国外临床实验如CASTLE研究、CATCH研究、CROSS研究等都将坎地沙坦西酯与其它标准的降压药作比较，均表明坎地沙坦西酯治疗轻中度高血压效果与其它种类降压药相当，不良反应甚少，等同于安慰剂[1]。高血压引起的血流动力学变化，造成长期的前后负荷加重，产生心脏及动脉管壁结构和功能改变，即心血管重构，许多研究证实高血压及其并发症与心血管重构密切相关[5，6]。但血压水平与心血管重构的程度并不完全平行，提示除了血流动力学因素，神经内分泌因子也参与其中。[7，8]报道坎地沙坦(16mg/d)能显著降低左室重量指数(4.4g/m2)，提高左室舒张功能，舒张时间平均延长54ms,峰充盈速度6.3cm/s。对高血压患者治疗的同时，可以增加小动脉的内径、降低IMT/ID比值。本次研究显示与之相吻合，原发性高血压患者在坎地沙坦西酯或非洛地平缓释片治疗24周后收缩压和舒张压明显下降（P均＜0．05），且不良反应少。坎地沙坦组治疗后LAD、LVIDd、IVSd、PWTd、LVM及LVMI、E峰、A峰与LVEF较治疗前有极显著的改善（P均＜0．05），非洛地平组治疗后IVSd、PWTd、LVM及LVMI下降显著（P 均＜0．05），LAD、LVIDd 、E峰、A峰与LVEF无明显变化；两组间比较有统计学差异（P均＜0．05）。说明非洛地平与坎地沙坦对高血压LVH都有逆转作用，但坎地沙坦对高血压LVH的逆转作用更明显，而且还有显著改善心脏功能的作用。同时对颈动脉重构，能使IMT增厚的速度减慢、颈动脉ID增大、IMT/ID比值改善（P均＜0.05），而非洛地平组治疗后却无明显的差异，提示AT1-R拮抗剂对血管重构的逆转作用有一定的优越。其原因可能与血管壁组织中局部肾素-血管紧张素-醛固酮系统renin-angiotensin eystem，RAS的存在及AT1-R拮抗剂药作用相关。近年研究表明，RAS在高血压病的心血管重构中发挥着重要的作用，血管内皮功能失调与细胞内钙离子浓度超负荷也可能是影响高血压心血管重构的重要环节，三者可能互相关联共同对高血压心血管重构起作用。AT1-R拮抗剂正是通过抑制这些环节而起到逆转心血管重构的作用。
总之，AT1-R拮抗剂坎地沙坦西酯是一个具备良好降压效应的降压药且依从性高，不良反应少，对心脏血管重构的改善有一定作用。但由于样本受限，可能需要更多病例和更长时间的治疗观察它的更明显的效果。
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