13例急性混合细胞白血病临床分析
作者：谭业辉，王楠娅，杜琳，郑春荣，高素君，李薇
【摘要】 目的：探讨急性混合细胞白血病(HAL)的临床特征。方法：应用MICM分型方法，对143例急性白血病患者中筛选出13例混合细胞白血病临床特征进行综合分析。结果：急性混合细胞白血病约占同期诊断的急性白血病的9.1%，在13例患者中B?Ly+/My+双表型9例，T?Ly+/My+双表型2例，T+B?Ly+/My+双表型2例,初诊时白细胞计数多明显增高，平均84.15×109/L。接受的12例患者中，首次化疗达CR 1例，PR 1例，2例死亡；余8例有2例继续接受治疗，均进行了第2、3疗程而仍未缓解。结论：HAL属特殊类型的白血病，其诊断有赖于对细胞形态学和免疫分型的综合判断。整体预后不佳，肿瘤负荷、免疫分型、细胞遗传学及分子生物学均是影响其预后的因素。目前没有明确的缓解率较高的化疗方案。
【关键词】 急性混合细胞白血病；免疫分型；骨髓形态学；细胞化学
急性混合细胞白血病(HAL)是近年在细胞形态学基础上，结合免疫分型，分子生物学,遗传学技术而逐渐得到认识而确立的一种少见类型白血病［１］。其特征为急性白血病中髓系和淋系细胞同时受累，具有淋系和髓系细胞双重特点。报道显示，理论上,HAL可进一步分为双表型、双系列型和双克隆型(包括系列转换型)，主要区别在于白血病细胞的抗原表达特性和细胞来源不同。也有作者把细胞形态学或细胞化学支持AML的HAL称为Ly+AML，而细胞形态学或细胞化学支持ALL的HAL称为My+ALL［2］。实际工作中对HAL的诊断可能存在一定困难,其临床意义和预后尚不完全清楚。我们通过分析13例HAL患者的临床表现、实验室特征及治疗疗效，对混合细胞白血病特点进行了综合分析。
1 资料与方法
1.1 病例资料 从2002年1月—2006年8月间在吉林大学第一血液肿瘤科住院就诊的143例急性白血病患者中通过形态学及免疫分型方法筛选出13例混合细胞白血病，其中男9例，女4例，年龄17-70岁，平均年龄35岁。
1.2 骨髓形态学及细胞化学染色 治疗前骨髓涂片按FAB标准分型，细胞化学染色包括：过氧化物酶(POX)，糖原染色(PAS)，非特异性酯酶(NE)。
1.3 免疫分型检测 用流式细胞仪对相应系列抗原进行检测，所应用单克隆抗体均购置于武汉博士德公司。B淋系列包括:CD10，CD19，CD20，CD22；T淋系列包括：CD2，CD5，CD7；髓系系列包括:CD13，CD33，CD14，CD64；干祖细胞标志采用：CD34，HLA?DR。荧光阳性细胞≥20%为相应抗原阳性。
1.4 染色体检查 采用G显带方法。
1.5 基因检测 应用反转录聚合酶链反应对PML?RARα、BCR/BLE、CBF/MYH11、AML1?ETO基因进行检测。
2 结果
2.1 临床特点 143例急性白血病患者中混合细胞白血病共13例,占9.1%。其中男9例，女4例。11例有发热临床表现(84%)；5例有浅表淋巴结肿大和肝大(38%);9例脾肿大(69%)；7例有明显的胸骨叩痛(54%)；各有2例患者出现牙龈肿胀，出血和合并中枢神经系统白血病。13例患者初诊时白细胞计数多高于正常〔(1.2-395)×109/L〕,其中白细胞超过100×109/L者6例，平均白细胞计数为84.15×109/L；平均血红蛋白浓度为103g/L〔(75-142)g/L〕；平均血小板计数为62×109/L〔(19-100)×109/L〕，4例血小板低于50×109/L。
2.2 骨髓形态学，细胞化学染色特征及FAB诊断 13例患者均行骨髓形态学检查，9例骨髓增生极度活跃，4例明显活跃。依据形态学分型，7例诊断为急性淋巴细胞白血病,其中1例中可见少量粒系原始细胞；1例诊断为急性髓系白血病M2型，1例诊断为急性单核细胞白血病；1例诊断为急性粒单细胞白血病；3例镜下明显可见淋、粒两系病理细胞混合存在，从形态学即诊断为急性混合细胞白血病。13例患者中有12例行细胞化学染色，其中11例行POX染色，5例为100%阴性，5例为弱阳性，1例为80%强阳性。2例形态学诊断为M4，M5者行NE染色：均为部分阳性，能够被NaF抑制。
2.3 染色体及融合基因检查 13例中有5例行染色体检查，9例行融合基因检查，仅有1例异常，为t(8;21)(q22;q22)，伴有基因检查AML?ETO?mRNA阳性。
2.4 免疫分型检查 13例患者全部行免疫分型检测。结果显示，B?Ly+/My+双表型9例，T?Ly+/My+双表型2例，T+B?Ly+/My+双表型2例。在髓系和B系双表达的9例患者和T+B?Ly+/My+双表型2例患者中，其B系抗原表达如下：CD20阳性7例，CD19阳性6例，CD10阳性5例，CD22阳性6例。髓系和T系双表达的2例患者及T+B?Ly+/My+双表达的2例中，T系抗原CD2，CD5，CD7均为同时阳性表达。13例患者均有髓系抗原表达，具体表达情况为：CD13阳性9例，CD33阳性10例，CD117阳性7例，CD14阳性5例，CD64阳性7例。干细胞表达标志为CD34表达2例，HLA?DR表达3例。
2.5 与转归 13例患者有12例接受治疗，在诱导缓解阶段,首次化疗3例按急性髓系白血病方案,应用［DA］(柔红霉素,阿糖胞苷)化疗；5例按急性淋巴细胞白血病应用［VDCLP］或［VDCP］(柔红霉素,长春新碱，阿糖胞苷，地塞米松)方案化疗；4例应用兼顾淋、髓两系的化疗方案，主要为［VDP或VP+DA］方案。首次化疗后1例达到完全缓解，1例为部分缓解。首次化疗即达CR的患者为一17岁女性，形态学诊断为ALL,初诊时白细胞计数为：1.2×109/L,1年后中枢神经系统复发，获得部分缓解的是一40岁男性，初诊时白细胞78×109/L，获得PR后放弃治疗。此2例患者均为B?Ly+/My+双表型白血病。2例患者在化疗过程中因分别出现脑出血和肿瘤溶解综合征而死亡，这两例患者初诊时均为高白患者，均具有肝脾及浅表淋巴结肿大，一例为髓系伴有T系表达，伴有t(8;21)(q22;q22)染色体异常;另一例为髓系伴有B系表达，未行染色体核型分析。其余8例有6例放弃治疗；2例继续接受第2疗程化疗，第2，3疗程结束后仍未缓解后放弃。
3 讨论
本组13例患者发病时初诊时骨髓增生程度均为明显活跃及极度活跃，原始细胞的比例均在80%以上，白细胞计数多明显增高，而贫血、血小板减少不明显。6例高白患者均具有肝、脾、淋巴结肿大及胸骨叩痛等髓外浸润等表现，2例死亡的患者均为高白患者,均在第1疗程化疗中死亡。与其他类型白血病相比，混合细胞白血病高白细胞及肝脾肿大发生比例较高，提示肿瘤负荷大，疾病进展快，可能是影响疗效的重要原因［3-7］。
本组5例进行染色体检测，1例出现t(8;21)及AML?ETO?mRNA阳性，在首次化疗第4 d死亡。提示此核型异常在本疾病中可能为不良预后因素。
本组2例缓解患者，均为B?Ly+/My+双表型白血病,不伴有T系表达，提示B?Ly+/My+双表型白血病可能较容易缓解。患者初诊时白细胞较低，提示肿瘤负荷可能是影响疗效的重要因素,但该患在1年后中枢神经系统复发，说明长期疗效仍不理想。此2例患者因均未行染色体检查,故无法判断其是否存在提示预后良好的染色体异常核型。
综合以上分析，与其他类型白血病相比，急性混合细胞白血病第1疗程缓解率低，预后不佳，可能与免疫分型、肿瘤负荷、染色体核型等多种综合因素有关。关于急性混合细胞白血病细胞的原发耐药的问题未见报道。
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