血管内皮细胞在慢阻肺并肺动脉高压的研究进展

【摘要】  慢性阻塞性肺病(COPD)是呼吸系统常见病，呈进展性，最终成肺原性心脏病(CCP)，肺动脉高压（PAH）是COPD发展为CCP的中心环节。在其发病机制及方面，血管内皮细胞方面起着极为重要的作用。

【关键词】  血管内皮细胞 慢性阻塞性肺病 动脉高压 综述

　本文就近年来血管内皮细胞在慢阻肺并肺动脉高压的研究进展，综述如下。

　　1     血管内皮细胞在COPD并PAH发病机制的研究
        　　
　　肺脏血管内皮细胞(VEC)衬于肺血管内腔表面，一方面维持血液的正常流动，起屏障作用，防止血小板和白细胞黏附及有害物质入侵管壁。另方面具有分泌功能，合成及释放多种缩血管活性物质，如内皮素?1(ET?1)、血栓素A2(TXA2)、血管紧张素Ⅱ(AngⅡ)等，以及舒血管活性物质，如一氧化氮(NO)、前列环素(PGIS)、降钙素基因相关肽(CGRP)、内皮源性超极化因子(EDHF)、C型钠利尿激素(CNP)等，共同调节血管壁的舒缩功能和平滑肌的增殖、迁移等。
        　　
　　正常情况下内皮细胞的增殖率和凋亡率都很低，二者的动态平衡维持内皮细胞数量的稳定和血管功能的正常。而内皮细胞过度凋亡则是血管内皮损伤的一种重要形式，也是引起内皮功能障碍的一个重要因素。
        　　
　　目前公认的COPD并PAH发病机制为：肺血管内皮功能失调、低氧性肺血管收缩、肺血管重构。近年来研究表明，内皮细胞损伤是PAH的起始环节，而肺血管收缩增强和肺血管结构重建，可认为是由内皮细胞损伤后出现的主要血管变化特征。内皮细胞功能失调，导致内膜平滑肌细胞增殖，最终导致肺血管重构［1］。

　　1.   1     血管内皮细胞损伤因素     正常生理情况下，内皮细胞分泌的缩血管物质和舒血管物质之间的动态平衡，维持着血管正常的张力、内环境稳定。当受到炎症、缺氧、血流剪切力、遗传易感者接触某些药物病毒、内皮细胞基因突变等因素作用，肺脏血管内皮细胞受损。
        　　
　　Voelkel［2］等发现，环境因素可引起有遗传倾向的个体发生肺内皮细胞的凋亡，导致肺动脉高压的形成。张冀冠等［3］证实炎症刺激能够损伤血管内皮细胞，继而影响一些血管活性物质的表达。医学院基础所观察到低压缺氧1 h，肺小动脉血管内皮细胞即出现细胞内水肿变性，7～14 d时出现严重内皮细胞下水肿，内皮细胞与其下基质分离，削弱了内皮细胞对平滑肌细胞的作用。彭文鸿等［4］研究发现，缺氧4周后电镜下观察大鼠内皮细胞肿胀，线粒体肿大，内皮细胞成片凋亡、脱落，同时血浆中NO、LPO值异常升高，认为缺氧，及缺氧后氧自由基的产生，加速了血管内皮细胞的凋亡。

　　1.   2     血管内皮细胞功能的异常     国内外的多项研究表明，COPD早期阶段已存在肺血管内皮细胞功能失调［5?7］，内皮细胞慢性修复过程产生了NO、PGIS等血管活性物质，长期过度表达的ET?1等血管收缩素，影响血管的张力，促进血管的重塑。上述因素单独或相互作用使PAH进一步加重。
        　　
　　Cella等［5］发现COPD患者NO和血栓调节素TM水平显著减低，选择素超家簇中，P2显著增高，L2显著降低，表明内皮细胞部分功能失调和异常凝集。张洪玉等［6］观察了慢性低氧大鼠SOD的水平降低，LPO的升高，提示内源性NO合成减少，表明血管内皮细胞受到了损害。Voelkel等［7］认为，在肺动脉高压时，内皮细胞功能失调导致原位血栓形成，支气管动脉栓塞；内皮细胞的凋亡和细胞老化导致毛细血管和毛细血管前微动脉损失及血管充血和瘀滞。

　　1.   3     血管内皮细胞的凋亡     Arao等［8］用(123)I?MIBG闪烁法检测了COPD患者肺微血管内皮细胞损害，与动脉血氧分压显著相关，推测微血管内皮细胞凋亡在COPD发病机制中起到重要作用。LeeYS［9］ZhangTT［10］等多位学者，通过实验，以野百合碱(MCT)造模，通过损伤肺动脉血管内皮，胶原纤维暴露，肺动脉血管内血栓形成，诱导肺动脉血管壁的重建，导致肺动脉高压。

　　2     血管内皮细胞在COPD并PAH治疗的研究进展
        　　
　　内皮细胞凋亡为COPD并PAH的重要发病机制，内皮前体细胞(EPC)移植治疗PAH成为近年来的热点。加拿大的Duncan J.Stewart教授领导的研究组将鼠EPC移植治疗MCT诱发的PAH大鼠，发现能几乎完全逆转的升高的肺动脉压，还能明显改善肺组织血管结构及生存率［11］。日本HedezoMori教授领导的研究组发现［12］，从脐带血中分离的内皮前体细胞能降低MCT诱发的PAH。KENTARO等［13］的研究显示，骨髓来源的EPC可以被动员至肺动脉高压处的血管并参与PAH的肺血管重塑。KIMIO等［14］发现内源性促红细胞生成素，可促进慢性低氧小鼠骨髓来源的EPC的动员，阻止其PAH进程，减轻右心室肥厚和肺血管重构。NAGAYA等［15］应用MCT诱导的肺动脉高压裸鼠模型研究显示，异种EPC移植治疗能使肺动脉阻力下降16%，基因转染的EPC能使肺动脉阻力下降35%，且基因转染EPC的存活率更高。但上述治疗多数还在摸索阶段，尚未用于临床治疗。

　　3     中药治疗对内皮细胞的研究进展
        　　
　　COPD并PAH，属祖国医学“胸痹”“喘证”等范畴，最早载于《内经》，如《灵枢·痹论篇第四十九》篇中说：“肺大则多饮，善病胸痹、喉痹、逆气”。至汉代张仲景在《金匮要略》中指出的主症证候为：“喘息咳唾、胸背痛”、“胸痹不得卧”、“短气不足以息”，并提出胸痹“阳微阴弦”的病机，认为胸阳不振，浊阴之邪上逆，搏结而成等，创瓜蒌薤白白酒汤、瓜蒌薤白半夏汤、枳实薤白桂枝汤等治疗专方。　　瓜蒌薤白类方中的主要药物有瓜蒌、薤白、半夏等，疗效历经了千百年的实践验证，近年来国内诸多医家从改善内皮细胞受损及功能障碍方面对其进行了研究。

        　　
　　奚肇庆［16?17］等以瓜蒌、薤白、半夏、黄连等研制复方薤白胶囊，通过MCT诱导的PAH大鼠模型研究，发现该药能提高大鼠血浆PGI2含量，增加SOD活性，降低血浆中TXB2、ET、TNFα含量，降低肺组织中的MDA含量的作用。李向红［18］研究发现薤白的提取物具有清除大鼠氧自由基，提高SOD活性而起到抗氧化作用。张炳填等［19］证实瓜蒌薤白半夏汤能降低心肌缺血大鼠血浆ET含量，提高NO，能调节大鼠内皮细胞分泌NO和ET，具有保护血管内皮功能。刘萍等［20］，以黄芪、瓜蒌、薤白中药复方制剂，处理后损伤的人血管内皮细胞，发现能明显下调可溶性细胞间粘附分子1及其mRNA表达，从而减少血管内皮细胞的损伤。
        　　
　　内皮细胞损伤是COPD并PAH的重要发病机制，改善内皮细胞功能，为本病的开辟了新思路。从分子生物学角度，从对内皮细胞凋亡，来研究COPD并PAH，不仅为医学的治疗开辟了新思路，也将为中药治疗客观性提供了研究依据，有利于中医药现代化研究，将是今后中医药研究的方向。

 

【】
  　　［1］Wright JL,Levy RD,Churg A.Pulmonary hypertension in chronic obstructive pulmonary disease:current theories of pathogenesis and their implications for treatment［J］.Thorax,2005,60(7):605?609.

　　［2］Voelkel NF,Cool C.Pathology of pulmonary hypertension［J］.Cardiol Clin,2004,22:343?351.

　　［3］张冀冠,李晓辉,樊继山,等.炎症促进大鼠动脉粥样硬化初期内皮功能病变机制研究［J］.现代生物医学进展，2007,7(10):1461?1463.

　　［4］彭文鸿,毛宝龄,王 萍,等.缺氧性肺动脉高压大鼠肺血管内皮损伤机理的实验研究［J］.心肺血管病杂志,2003,22(1):46?47.

　　［5］Cella G,Sbarai A,Mazzaro G,et al.Plasma markers of endothelial dysfunction in chronic obstructive pulmonary disease［J］.Clin Appl Thromb Hemost,2001,7(3):205?208.

　　［6］张洪玉,邝土光,庞宝森,等.慢性阻塞性肺疾病氧化/抗氧化失衡的研究［J］.西部医学,2003,1(4):295?298.

　　［7］Voelkel NF,Cool CD.Pulmonary vascular involvement in chronic obstructive pulmonary disease［J］.Eur Respir J Suppl,2003,46(suppl):28s?32s.

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　　［16］孙菊光，奚肇庆，姜 静，等.复方薤白胶囊对野百合碱诱导肺动脉高压大鼠ET、TNFα含量的影响［J］.东南大学学报:医学版,2006,25(5):337?340.

　　［17］孙菊光，奚肇庆，姜 静，等.复方薤白胶囊对野百合碱诱导肺动脉高压大鼠SOD、MDA、HYP影响实验研究［J］.实用中医药杂志,2005,21(12):1?3.