3-(1-甲基-5-甲硫基-1-H-四氮唑)-氨基头孢烷酸二苯基亚甲酯的合成研究

【摘要】  以氨基头孢烷酸为原料合成3-(1-甲基-5-甲硫基-1-H-四氮唑)-氨基头孢烷酸二苯基亚甲酯的研究，目的是通过优化反应条件，简化操作，提高产率，降低合成成本。通过对溶剂、催化剂用量、投料比、反应温度和反应液浓度等条件的优化，以两步80%左右合成收率制备3-(1-甲基-5-甲硫基-1-H-四氮唑)-氨基头孢烷酸二苯基亚甲酯。

【关键词】  头孢菌素； 氨基头孢烷酸； 3-(1-甲基-5-甲硫基-1-H-四氮唑)-氨基头孢烷酸二苯基亚甲酯； 合成

    ABSTRACT  The synthesis process of 7-ATCA-diPh from 7-ACA was explored in this paper. By optimizing the reaction conditions, such as catalyst quantity, substrates? ratio, temperature and solution concentration, the two-step overall yield of 7-ATCA-diPh reached 80%.

    KEY WORDS  Cephalosporin;  7-ACA;  7-ATCA-diPh;  Preparation

    3-(1-甲基-5-甲硫基-1-H-四氮唑)-氨基头孢烷酸二苯基亚甲酯(7-ATCA-diPh，5)是一种应用广泛的药物中间体，以该化合物为原料可以合成一系列头孢类药物，例如第三代头孢菌素抗生素头孢替坦、头孢美唑、头孢米诺和头孢哌酮等。目前，由7-氨基头孢烷酸(7-ACA，1)为原料合成7-ATCA-diPh(5)的方法多为先将化合物1的7位氨基取代后再进行3位侧链的修饰和4位羧酸的酯化，反应条件苛刻，后处理复杂，且产率较低［1，2］。我们开展了以7-氨基头孢烷酸(7-ACA，1)为原料合成3-(1-甲基-5-甲硫基-1-H-四氮唑)-氨基头孢烷酸二苯基亚甲酯(7-ATCA-diPh，5)的反应研究，希望通过反应条件的优化，简化操作，提高产率，降低成本。

    1  合成路线

    如图1所示，以7-氨基头孢烷酸(7-ACA，1)和1-甲基-5-巯基-1-H-四氮唑(2)为原料在Et2O·BF3存在下反应得到3，产率为88.3%。化合物3与二苯基重氮甲烷(4)以DMSO作溶剂，在对甲苯磺酸催化下得到化合物5。本文重点对第二步反应进行了研究，包括溶剂的选择、催化剂的用量、投料比、反应温度和反应液浓度等，最终确定其最佳反应条件为：以DMSO作溶剂，1当量的TsOH·H2O和4当量的化合物4在5～10℃下，以化合物3的反应液浓度为(3+TsOH·H2O)/DMSO=1mol/L和重氮化合物滴加液浓度为4/DMSO=2mol/L的条件反应得到化合物5，产率为90%。

    2  实验部分

    2.1  试剂及仪器

    7-氨基头孢烷酸、1-甲基-5-巯基-1-H-四氮唑、Et2O·BF3、对甲苯磺酰氯、水合肼和二苯甲酮均为化学纯，所用溶剂均为分析纯，核磁共振氢谱Unity INVOA 400型核磁共振仪测定，CDCl3为溶剂，TMS为内标。

    2.2  化合物3的制备

    图1    合成路线

    在1000ml三颈瓶中加入含量为47%的Et2O·BF3(128.10g，0.42mol)和乙腈210ml，室温下搅拌，加入化合物2(47.20g，0.48mol)搅拌至澄清，分批加入化合物1(100.20g，0.37mol)，反应液加热至40℃，继续搅拌，TLC监测反应进程，4h反应完毕，转移浓缩除去乙腈。

    将浓缩液倒入200ml水中，振荡至溶液澄清，在冰水浴下浓氨水调pH至4，有大量固体析出。将析出固体水洗4次，丙酮洗3次后，抽滤，干燥得微黄色固体粉末(化合物3)106.30g，产率88.3%。1H-NMR(CF3COOD+D2O，400MHz)δ3.45～3.56(m，2H)，3.76～3.81(m，3H)，3.92～3.96(m，1H)，4.04～4.07(m，1H)，4.83～4.87(m，1H)，4.94～4.98(m，1H)ppm。

    2.3  化合物4的制备

    将对甲苯磺酰氯(1200.00g，6.29mol)加入5000ml三颈瓶中，机械搅拌，加入3000ml四氢呋喃，控制温度在10～15℃，滴加水合肼(680.10g，13.60mol)继续搅拌，使其充分反应。TLC监测反应进程，4h反应完毕，分出水层，有机层用饱和氯化钠溶液洗3次，水层再用乙酸乙酯萃取2次并入有机层，无水硫酸钠干燥，浓缩除去有机溶剂，加入石油醚1000ml，搅拌，抽滤，干燥，得对甲苯磺酰肼固体1055.10g，收率92%［3］。

    取对甲苯磺酰肼1000.10g(5.38mol)和二苯甲酮(1010.20g，5.55mol)混于2900ml乙醇中，搅拌，加热溶解后加入3ml浓盐酸，继续加热回流，逐渐有固体析出。TLC监测反应进程，2h反应完毕，抽滤，干燥，得白色固体Ｎ-二苯亚甲基-4-甲基-苯磺酰肼1500.10g，收率75%。

    将N-二苯亚甲基-4-甲基-苯磺酰肼(100.20g，0.29mol)加热混悬于1000ml无水乙醇中。将250ml含KOH(98.10g，1.43mol)的无水乙醇溶液加入N-二苯亚甲基-4-甲基-苯磺酰肼的乙醇混悬液中，继续加热，回流，固体逐渐消失，溶液的颜色逐渐加深，从粉红到深红到深紫色。TLC监测反应进程，1h反应完毕，将反应液倒入500ml水中，石油醚萃取4次，合并有机层，水洗3次，无水硫酸钠干燥，30℃下减压蒸去溶剂，得深紫色液体(化合物4)42.30g，收率76%。

    2.4  化合物5的制备

    取化合物3(20.00g，0.06mol)和对甲苯磺酸一水合物(11.60g，0.06mol)混溶于61ml DMSO中(约1mol/L)，搅拌使固体溶解，冰浴降温至10℃。将化合物4(47.30g，0.24mol)的DMSO溶液120ml(约2mol/L)滴加入上述混和溶液中，搅拌。TLC监测反应进程，12h反应完毕，将反应液倒入200ml饱和碳酸钠溶液中，CH2Cl2萃取4次，合并有机层，水洗有机层3至4次，无水硫酸钠干燥，减压蒸去溶剂得到黄色固体。将该固体溶于石油醚(bp：90～120℃)中，加热回流1h，趁热滤出固体，抽滤，干燥，得淡黄色固体粉末(化合物5)27.10g，产率90%，纯度97%(Varina C18反相色谱柱(4.6mm×250mm，5μm)；柱温25℃；流动相为乙腈∶水(50∶50)；流速1.0ml/min；检测波长227nm；保留时间10.57min)。1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ1.78(br，2H)，3.49(s，1H)，3.69(d，J=18.8Hz，1H)，3.75(d，J=18.8Hz，1H)，3.85(s，3H)，4.23(d，J=13.6Hz，1H)，4.37(d，J=13.6Hz，1H)，4.80(d，J=5.2Hz，1H)，4.94(d，J=5.2Hz，1H)，7.26～7.47(m，10H)。

    3  结果及讨论

    3.1  制备重氮化合物4的注意事项

    重氮化合物4的纯度对制备化合物5有着重要的影响，若4的杂质含量过多会增加其用量，且引入过多杂质，使化合物5很难固化，增加物理纯化的难度，因此必须严格控制重氮化合物的纯度。

    N-二苯亚甲基-4-甲基-苯磺酰肼在强碱KOH存在和加热的条件下制备化合物4是一个很快的过程，且反应条件剧烈，加热时间过长将产生重氮聚合杂质。因此，该反应需要严格控制反应时间，在反应过程中，不间断地监测反应进程，一旦有聚合物的生成需立即停止反应，并尽可能减少后处理的时间。在用旋转蒸发仪浓缩反应液时，水温不能高于30℃，否则重氮自身聚合趋势增大，将产生很多自身聚合杂质。杂质含量很少的重氮化合物4呈现深紫红色，杂质含量多则呈现红色。

    由于重氮化合物即使在低温下保存仍然会自身聚合，在-20℃的冰箱中放置3d即有聚合物的生成，故不适于长期保存，应现制备现用。

    3.2  反应条件的优化

    通过化合物3和化合物4制备化合物5是该合成路线的关键反应，其反应条件对化合物5的产率和纯度都有极大的影响。为获得最佳反应条件，首先筛选了反应溶剂，发现DMSO为该反应的最佳溶剂。进一步对反应条件进行优化，包括化合物4的用量，催化剂的用量，反应温度，反应体系浓度等等。

    (1)催化剂和化合物4的用量的选择  以DMSO为溶剂，在室温(25℃)下，以化合物3为1当量，对催化剂(TsOH·H2O)的用量和化合物4的用量对反应产率的影响进行了研究，结果如表1所示。 表1    催化剂(TsOH·H2O)的用量和化合物4的用量（略 ） 由表1可知，在室温条件下反应时，当TsOH·H2O用量为1当量和化合物4用量为6当量时，反应结果较好，但由于该条件下化合物4消耗过多，过快，故此条件并非最好，仍需继续优化。

    (2)反应温度和反应体系浓度的选择  实验发现，若将重氮化合物4直接滴加入反应液，则反应复杂，有大量杂质生成；若将其溶解于DMSO后再滴加入反应液中，却能得到较为理想的反应结果。因此我们研究了不同重氮化合物滴加液浓度和温度对反应的影响。

    实验发现，若化合物3的反应液浓度过大，反应复杂，有较多的杂质生成；若化合物3的反应液浓度过低，则反应速度较为缓慢。在TsOH·H2O用量为1当量和化合物4用量为6当量的情况下，控制化合物3的反应液［(3+TsOH·H2O)/DMSO］浓度为1mol/L和重氮化合物4的滴加液(4/DMSO)浓度为1mol/L，对反应温度进行了筛选，实验结果如表2所示。

    由表2可见，在TsOH·H2O用量为1当量和化合物4用量为6当量的情况下，控制化合物3的反应液［(3+TsOH·H2O)/DMSO］浓度为1mol/L和重氮化合物4的滴加液(4/DMSO)浓度为1mol/L，反应温度为5～10℃时可以得到较高的反应产率，并且反应条件温和，容易控制。为进一步提高产率，我们在控制反应温度为5～10℃，在TsOH·H2O用量为1当量，化合物3的反应液［(3+TsOH·H2O)/DMSO］浓度为1mol/L的情况下，再次调整重氮化合物滴加液浓度和化合物4的用量。实验结果如表3所示。 表2    反应温度对产率的影响（略 ） 由表3可见，在TsOH·H2O用量为1当量，反应温度为5～10℃，反应体系［(3+TsOH·H2O)/DMSO］浓度为1mol/L和重氮化合物滴加液(4/DMSO)浓度为2mol/L时，化合物4的用量从2当量至6当量时都取得了比较好的实验结果。但从降低成本的角度来说，希望化合物3在尽可能多地参与反应的情况下，消耗适量的化合物4，因而最佳的化合物4用量为4当量。

    综上所述，我们最终选择的反应条件为反应温度5～10℃，TsOH·H2O用量为1当量，化合物4的用量为4当量，反应体系［(3+TsOH·H2O)/DMSO］浓度为1mol/L和重氮化合物滴加液(4/DMSO)浓度为2mol/L，产率达到90%。

    (3)化合物5后处理条件的优化  实验表明，饱和表3        不同重氮滴加液浓度和重氮化合物用量对反应产率的影响（略 ） Na2CO3溶液比饱和NaHCO3溶液更容易将过量的TsOH·H2O除去，并且在用CH2Cl2萃取时乳化现象也没有使用饱和NaHCO3溶液时严重。

    在对化合物5的粗品进行纯化时，首先选择石油醚(bp：60～90℃)∶乙酸乙酯(5∶1)的混合溶剂对粗品加热回流1h后冷却过滤，得到含很少杂质的淡黄色粉末。由于化合物5在乙酸乙酯中的溶解性很好，因而产物会有部分的损失。于是减少乙酸乙酯所占的比例，改用石油醚(bp：60～90℃)∶乙酸乙酯(10∶1)的混和溶剂回流粗品，但在该条件下，杂质剩余较多，产物损失并没有减少。当改用石油醚(bp：60～90℃)为重结晶溶剂时，大部分杂质无法除去。最后我们采用溶解性较好石油醚(bp：90～120℃)为重结晶溶剂，回流1h后冷却静置得到了纯度达到97%的化合物5。

    4  结论

    通过一系列实验，我们确定了由化合物3和4制备化合物5的最佳的反应条件为：以DMSO作溶剂，在5～10℃下，1当量的TsOH·H2O和4当量的化合物4以反应体系浓度为(3+TsOH·H2O)/DMSO=1mol/L和重氮化合物滴加液浓度为4/DMSO=2mol/L的条件反应，后处理用石油醚(bp：90～120℃)为重结晶溶剂，回流1h冷却静置得到的淡黄色粉末即为化合物5，其纯度达到97%，完全能满足下一步反应要求，产率为90%。

    以7-氨基头孢烷酸(7-ACA)(1)为原料经过两步反应合成目标化合物(5)7-ATCA-diPh总收率为80%。

【】
  ［1］ Guest A W, Branch C L, Finch S C, et al. Preparation and properties of 7α-formamido cephalosporins ［J］. J Chem Soc Perkin Trans 1,1987,(1):45～55.

［2］ Mochida K, Ogasa T, Shimada J, et al. Synthesis and antibacterial activity of novel 3-substituted carbacephems ［J］. J Antibiot,1989,42(2):283～292.

［3］ 苏砚溪，杨纪清，郝艳霞. 苯磺酰肼的合成工艺改进研究［J］. 河北化工，2002，2(1)：23～24.