早期目标性指导治疗对脓毒症患者心肌损伤的影响
【关键词】 早期 目标性指导 脓毒症 心肌损伤
脓毒症是临床上常见的急危重症并发症，也是诱发多脏器功能障碍和多脏器功能衰竭的重要原因。近年来，随着对其发病机制和病理生理变化研究的深入，发现脓毒症患者血清肌钙蛋白-I（cTnI）、血清肌酸激酶同工酶（ＣＫ－ＭＢ）水平明显升高，表明脓毒症时有心肌损伤存在［１～3］。脓毒症治疗策略中，早期目标性指导治疗(EGDT)所涉及的快速、大量输血输液以及血管活性药物的使用会否进一步加重心肌损伤，相关报道不多。为此，作者采用观察传统输液治疗和EGDT治疗后脓毒症患者cTnI水平变化，来了解EGDT治疗会否加重脓毒症患者心肌损伤。
1 资料与方法
1.1 研究对象
选择2006年1月至2007年7月本院ICU病房收治的脓毒症患者55例，男40例，女15例，年龄(67.2±20.4）岁，其中肺部感染38例，腹部感染12例，血液感染3例，不明确感染2例。脓毒症诊断参照2001年“国际脓毒症定义”大会修订的诊断标准，并排除妊娠、肿瘤及入院前7d发生过急性心肌梗塞、电复律、胸外心脏按压、胸部创伤等病例。
1.2 治疗方法
随机分为EGDT组（30例）和对照组（25例）。两组患者治疗前收缩压(SBP)、平均动脉压(MAP)、中心静脉压(CVP)及APACHE Ⅱ、MODS、SOFA评分等（表1）差异均无统计学意义。对照组根据经验输血输液和使用多巴酚丁胺≤20 μg/(kg·min)，以达到CVP 8～12mmHg、SBP＞90mmHg、MAP≥65mmHg、尿量≥0.5ml/(kg·h)为复苏目标。EGDT组以改善组织氧合、提高中心静脉压或混合静脉血氧饱和度（SCVO2 或SVO2≥70%）为目标，参照欧洲危重病医学液体复苏指南予早期目标性指导治疗，1h内输入3％体重的液体量(晶胶比2：1），使之达到CVP 8～12 mmHg、SBP＞90mmHg、MAP≥65mmHg、尿量≥0.5 ml/(kg·h)、SCVO2≥70%复苏目标，如处理后未达标、红细胞压积(HCT)<30%，可输注红细胞悬液，如未达标、HCT≥30%，插入Swan-Ganz导管测定肺毛细血管楔压(Pcwp)≥18mmHg情况下，予多巴酚丁胺≤20ug/(kg·min)静注，直至达标，如未达标、HCT≥30%、Pcwp<18mmHg，则继续补液，直至达标。表1 55例患者入院时基线资料比较（略） 注：APACHEⅡ评分为急性生与慢性健康状况评分系统Ⅱ，MODS评分为多器官功能衰竭评分［３］，SOFA评分为全身性感染相关性器官功能衰竭评分。
1.3 检测指标
所有患者在治疗前（D1）、入院第3天(D3)、第7天(D7)测定cTnI，并记录APACHE Ⅱ、MODS、SOFA评分及治疗结果。cTnI检测仪器为Access全自动微粒子化学发光免疫分析仪(美国BECK-MAN公司)，试剂采用兔抗人cTnI试剂盒(北京康大公司)，检测方法为化学发光双抗夹心法。cTnI的正常值定为0～0.2ng/ml。
1.4 统计学方法
采用SPSS 11.5统计软件，数据以（x±s）表示，计量资料组间比较采用t检验，组内不同时相比较采用单因素方差分析，相关性用Spearman分析。
2 结果
2.1 两组患者治疗结果比较
见表2。55例患者治疗后均达到复苏目标。与对照组比较，EGDT组复苏达标时间、机械通气时间显著缩短(P<0.01)，ICU住院时间、28d病死率也有下降(P<0.05)，但复苏液体总用量、多巴酚丁胺用量、使用抗生素时间无统计学意义(P>0.05)。表2 两组患者治疗结果比较（略）注：与对照组比较，*P<0.05，**P<0.01
2.2 两组患者治疗前后cTnI及APACHEⅡ、MODS、SOFA评分比较
见表3。治疗后EGDT组cTnI水平下降显著，且比对照组下降更明显。与对照组比较，EGDT组治疗后第3天APACHEⅡ、MODS评分偏高(P<0.05)，但治疗第7天两组比较差异无统计学意义。表3 两组患者治疗前后cTnI及APACHEⅡ、MODS、SOFA评分比较（略）注：与对照组比较，*P<0.05,**P<0.01; 与同组D1比较，△P<0.05,△△P<0.01
2.3 存活组和死亡组治疗前后cTnI及APACHEⅡ、MODS、SOFA评分比较
见表4。存活组患者治疗前cTnI、APACHEⅡ、SOFA评分均比死亡组低，并且治疗后存活组患者cTnI、APACHE Ⅱ、MODS、SOFA评分降低更显著(P<0.05或P<0.01)。表4 存活组和死亡组治疗前后cTnI及APACHEⅡ、MODS、SOFA评分比较（略）注：与死亡组比较，*P<0.05,**P<0.01; 与同组D1比较，△P<0.05,△△P<0.01
2.4 cTnI与其他资料的相关性分析
cTnI水平与患者年龄(r=0.183，Ｐ＝0.182)、治疗前CVP(r=-0.207，Ｐ＝0.13)、治疗前SBP(r=-0.141，Ｐ＝0.304)、治疗前MAP(r=-0.2，Ｐ＝0.142)、APACHE Ⅱ(r=-0.174，Ｐ＝0.205)、MODS(r=-0.034，Ｐ＝0.805)、SOFA评分(r=0.026，Ｐ＝0.85)及达标时间(r=0.152，Ｐ＝0.269)、液体用量(r=0.158，Ｐ＝0.25)、多巴酚丁胺用量(r=0.377，Ｐ＝0.204)无显著相关性（P>0.05），与使用抗生素时间(r=0.444，Ｐ＝0.001)、机械通气时间(r=0.441，Ｐ＝0.001)、ICU住院时间(r=0.38，Ｐ＝0.004)、28d病死率(r=0.436，Ｐ＝0.004)呈正相关。
3 讨论
肌钙蛋白(Tn)为心肌收缩的结构蛋白,是肌钙-原肌球蛋白复合物的一部分。肌钙蛋白复合体有肌钙蛋白I(TnI)、肌钙蛋白T(TnT)和肌钙蛋白C(TnC)三种亚单位。TnI为单一多肽链,是肌肉舒缩的分子开关,有快骨骼肌肌钙蛋白、慢骨骼肌肌钙蛋白及cTnI三种亚型。cTnI具有高度的心肌特异性，能很好反映心肌的损伤。轻度心肌缺血仅15min外周血就能检测到cTnI, 50%的患者血清cTnI在3～4h升高,峰值10～24h，持续升高1周左右。cTnI自上世纪九十年代在临床应用后，已被广泛应用于急性冠状动脉综合征的诊断和疗效评估，但临床工作者也认为cTnI的升高即意味着心肌的损伤或坏死，并且cTnI升高的幅度常反映心肌细胞损伤的程度［1］。Ammann等证实,脓毒症和脓毒性休克能引起血清cTnI升高。感染性休克犬在休克1h后血清cTnI升高达50%,在脓毒症、脓毒性休克患者中血清cTnI升高31%～80%［2，3］。Ver-Elst等［3］认为,脓毒症中cTnI的释放可能机制有:（１）局部和血液循环中炎性介质如细胞因子等诱发了心脏细胞毒性过程［4］；（２）细菌内毒素等引起心肌损伤；（３）脓毒症伴微循环功能障碍,导致心肌细胞缺血和再灌注损伤。
本研究同样显示脓毒症患者早期即有cTnI水平升高，升高率达98%（1.88±1.32） ng/mL，并且cTnI水平与前CVP、SBP、MAP及APACHEⅡ、MODS、SOFA评分差异无显著性，提示脓毒症尤其是脓毒性休克患者确有心肌损伤存在，低血压和低血容量，可能影响心肌灌注和氧合但不是造成心肌损伤的主要原因［４～６］，cTnI仅反映心肌损害一方面但不代表全身多脏器的功能改变。
早期目标性指导治疗概念2001年由Rivers等［７］提出,它以在感染性休克发病6 h内达到复苏为目标,力争在“隐蔽性休克”状态下(相当于感染性休克早期)即能发现重症患者,并且及早纠正血流动力学异常和全身性组织缺氧, 以防止发生更严重的炎症反应和急性心血管功能衰竭。EGDT方案中虽然也使用了基本治疗理念和常规药物治疗,但强调了治疗的时间性。接受EGDT患者在6 h内输血、输液量及多巴酚丁胺使用量常大于常规治疗者,由此有作者认为患者过度的液体复苏、血管活性药物应用可能会进一步导致心肌细胞损伤［７］。Kristien等［８］也认为过度应用影响心肌顺应性的治疗, 可能增加心肌氧耗和心肌细胞损伤；心脏灌注压升高和室壁张力增加,会导致心肌细胞微小损伤。
在本研究中，EGDT组比对照组达标时间、机械通气时间、ICU住院时间及28d病死率更低（P<0.05）,并且降低cTnI水平更明显（P<0.05），但复苏用液体总量、多巴酚丁胺总量两组差异无统计学意义，并且相关性分析提示cTnI水平与达标时间、液体用量、多巴酚丁胺用量无显著相关性，提示EGDT能改善脓毒症预后，且不会因为快速大量补液及使用多巴酚丁胺增加心肌损伤而使cTnI升高，相反因为EGDT通过快速扩容增加心脏排血量，改善组织器官缺血缺氧,阻止了炎症反应的进一步而降低cTnI，具有减轻心肌损伤作用。存活患者比死亡患者治疗前cTnI、APACHEⅡ、SOFA评分显著偏低(P<0.01)，治疗后存活患者cTnI及APACHEⅡ、MODS、SOFA评分降低更显著，并且cTnI水平与使用抗生素时间、机械通气时间、ICU住院时间、28d 病死率呈正相关性，进一步说明在脓毒症患者中心肌损害影响预后，也提示cTnI在临床上可以作为评估脓毒症预后监测治疗效果的一种方法。
综上所述，本研究发现脓毒症患者存在心肌损伤并且影响预后，EGDT治疗不会进一步加重脓毒症患者心肌损伤，相反比较传统输液治疗更能降低cTnI水平并且改善预后。因此，在临床抢救脓毒症、脓毒性休克患者时应该力争早期目标性指导治疗，以尽可能早期控制炎症反应、改善组织灌注、保护脏器功能，最终达到提高生存目的。
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