门冬胰岛素30联合二甲双胍治疗2型糖尿病磺酰脲类药物继发性失效的临床疗效
2型糖尿病（T2DM）的主要病理生理改变是胰岛β细胞功减低及胰岛素抵抗。英国糖尿病前瞻性研究（UKPDS）显示T2DM患者在确诊时β细胞功能减退约50％。磺酰脲类药物（Su）通过促进β细胞分泌胰岛素，以达到控制血糖，但随着糖尿病病程进展，β细胞功能进一步衰退，导致磺酰脲类药物继发性失效（SFS），SFS是T2DM中令人困扰的问题。过去常对此类患者停用口服降糖药改用胰岛素，虽能较好控制血糖，但胰岛素用量较大，长期应用可致体重增加、水钠潴留，并对大血管产生不良影响[1]。我院对120例SFS的T2DM患者应用门冬胰岛素30联合二甲双胍治疗，取得良好的临床疗效，现报告如下：
1 研究对象与方法
1.1 研究对象 2004年3月至2009年3月我院住院及门诊就诊的T2DM 患者120例，符合1999年WHO糖尿病诊断标准，均在合理饮食和运动治疗前提下，服用足量磺酰脲类药物（Su）（格列吡嗪30mg/d或格列本脲25mg/d或格列齐特240mg/d）一年以上，近三个月来，FBG均持续≥10.0mmol/L,HbA1c≥9.5％,并能排除各种应激因素，证实为SFS者。
1.2 研究方法 所有患者均停用Su，接受合理饮食、运动治疗和糖尿病。120例SFS患者随机分为两组：联合组60例，给予门冬胰岛素30联合二甲双胍治疗，门冬胰岛素30于三餐前皮下注射，每餐前用量从4～6U起始，根据空腹血糖（FBG）、餐前血糖、餐后2小时血糖（2hBG）情况调整，二甲双胍用量为0.75～1.5g/d；对照组60例单纯给予门冬胰岛素30治疗，门冬胰岛素30于三餐前皮下注射，每餐前用量从4～6U起始，根据空腹血糖（FBG）、餐前血糖、餐后2小时（2hBG）血糖情况调整。两组均治疗三个月，使FBG＜7.0mmol/L/，早餐2hBG＜10.0mmol/L.两组治疗前、治疗三个月后均测定FBG、2hBG、HbA1c、TC、TG、LDL-C、HDL-C、肝功能及体重指数（BMI），记录胰岛素用量和低血糖发生次数。
1.3 统计学处理 两组观察指标用x-±s表示，治疗前后比较用u检验，组间差异用方差分析和q检验。
2 结果
2.1两组治疗前后FBG、2hBG、HbA1c的变化（表1）两组治疗三个月后，FBG、2hBG、HbA1c均明显降低（P ＜0.01）。治疗前后FBG、2hBG下降的幅度联合组优于对照组,两组间差异无统计学意义（P ＞0.05），HbA1c两组间无统计学意义（P ＞0.05）。
2.2两组治疗前后血脂、BMI的变化（表2） 两组治疗三个月后，TC、TG、LDL-C均明显降低（P＜0.01），HLDL-C明显升高（P＜0.01），BMI稍降低，但无统计学意义（P ＞0.05）。
2.3不良反应 联合组4例（6.06％）出现轻微的低血糖反应；对照组12例（20％）出现轻微的低血糖反应，3例(5％)出现明显的低血糖反应。两组肝肾功能均无明显改变，无其他不良反应。
2.4依从性 所有患者完成三个月的临床观察，无忘记注射胰岛素或漏服药，依从性100％。门冬胰岛素30用量:联合组18～40U,对照组24～52U。
3 讨论
T2DM患者口服Su治疗数年后，SFS发病率增加，其发生机制是多方面的。单用胰岛素较难长期稳定血糖，低血糖事件和体重增加不良反应明显增多[1]。近年来，对胰岛素抵抗和高胰岛素血症在T2DM发病中作用的认识以及对大血管并发症影响的研究，表明胰岛素与口服降糖药联合治疗为首选方案[1]。糖尿病（DM）的胰岛素治疗越来越受到人们的重视，常规人胰岛素由于不能很好地在DM患者中重建正常生理性胰岛素分泌，低血糖发生率较高，影响了其临床应用[2]。速效胰岛素类似物门冬胰岛素，其结构与人胰岛素的区别在于用天门冬氨酸取代了B链28位上的脯氨酸，不易形成六聚体，皮下注射后主要以单体形式存在，其主要特点为：可溶性，自我结合力较低，皮下注射后局部吸收更快，起效时间更短10～20min,达峰时间40～60min，作用持续时间3～5h。这一药物动力学特征更符合生理胰岛素和血糖变化譜，避免人胰岛素的起效时间30～60min，必须餐前30min给药的缺点，仅邻近餐前15min注射或餐后即用，同时作用持续时间短，峰效时间与餐后血糖峰值同步。因此门冬胰岛素注射时间更灵活，有效提高患者的依从性，起效、达峰、峰效时间更合理，可根据进餐的需要及在餐后追加使用，更好控制餐后血糖的同时不易发生餐前低血糖[2]。二甲双胍降低血糖及改善胰岛素抵抗的相关机制：（1）增强肝细胞胰岛素受体的酪氨酸激酶活性，增加葡萄糖转运载体的活性及基因表达，促进肝糖原合成，抑制肝脏糖异生及葡萄糖的输出。（2）加强肌肉等外周组织摄取葡萄糖，促进细胞对葡萄糖的无氧酵解。（3）增加脂肪细胞的胰岛素受体数量及其与胰岛素结合的亲和力，降低脂肪组织的胰岛素抵抗。（4）抑制肠壁对葡萄糖的吸收。（5）不刺激胰岛β细胞分泌胰岛素，能预防和减轻胰岛素抵抗，减轻胰岛素抵抗状态。二甲双胍是惟一全球性用来改善胰岛素作用的降糖药，无促进胰岛素分泌的作用。不会引起高胰岛素血症、体重增加和低血糖症。如避免应用于肾功能受损者，则不易发生乳酸酸中毒。血浆游离脂肪酸（FFA）是联系肥胖和胰岛素抵抗的重要环节。FFA的升高能够抑制葡萄糖刺激的胰岛素分泌以及抑制胰岛素在肝脏和肌肉中的生理活性。三酰甘油在胞内蓄积可以导致胰岛β细胞功能的损害、细胞破坏和数量减少。研究发现，二甲双胍具有降低血脂的作用，能够降低FFA，减轻FFA 对葡萄糖利用的抑制作用，改善胰岛素抵抗，对胰岛?细胞具有保护作用。二甲双胍还能够通过抑制肠道葡萄糖的吸收，控制食欲以减轻体重，增加基础代谢率，减少热量的储存[3]。门冬胰岛素30与二甲双胍联合治疗T2DM的SFS患者：（1）能有效的减轻SFS后的“高糖毒性”，改善胰岛素抵抗，改善代谢紊乱状态；（2）降低血脂；（3）门冬胰岛素30在餐前注射，依从性高；（4）两药联合应用可明显减少胰岛素用量；(5）低血糖发生率低，体重无明显改变。总之，随着糖尿病发病率及SFS发生率的增加，临床医生应对其加深认识、明确诊断、及早联用、以消除“高糖毒性”作用维持残存β细胞的修复和再生，延缓β细胞功能衰竭和并发症的发生。门冬胰岛素30与二甲双胍联合治疗T2DM的SFS患者，临床疗效显著，依从性高，不良反应少，值得临床广泛应用。
参 考 文 献
[1] 张萍,傅一明.口服降糖药联合胰岛素2型糖尿病磺酰脲类药物继发性失效的疗效[J].糖尿病杂志，2009，17（2）：128～130.
[2] 许雯,李延兵,翁建平.速效胰岛素类似物临床应用进展[J].中国实用内科杂志，2008，28（4）：304～306.
[3] 杨丽娟，母义明.二甲双胍对葡萄糖耐量减低的干预治疗[J]. 中国实用内科杂志，2007，27（23）：1830～1831.
