替比夫定治疗慢性乙型肝炎的临床研究
作者：汤东澄 谢冬梅 徐娟娟 何俊毅 姚立红 杨壮智 李永丰
【摘要】 ［目的］探讨替比夫定慢性乙型肝炎的疗效。［方法］将164例慢性乙型肝炎患者分为治疗组85例，对照组79例，分别应用替比夫定和拉米夫定抗病毒治疗48周以观察其疗效。［结果］治疗组和对照组ALT复常率，HBeAg阳性分别为87.50%和71.15%；HBV DNA下降值HBeAg阳性为-5.3 和-4.2log10 copies/ml，阴性为-6.6和-5.5 log10 copies/ml；HBeAg转阴率分别为28.57%和23.08%；HBeAg血清转换率为23.21%和15.38%；耐药率HBeAg阳性为3.57%和11.53%，阴性为 3.45%和 14.81%；差异有显著性（P<0.05）。［结论］替比夫定具有抗乙型肝炎病毒特异性，与拉米夫定比较，其抑制病毒能力强，病毒耐药发生率低，HBeAg血清转换率高，安全性好。
【关键词】 乙型肝炎；病毒；替比夫定；拉米夫定
Abstract: ［Objective］ To discuss the efficacy of Telbivudine treating chronic hepatitis B.［Method］ Randomly divide 164 cases into treatment group 85 and control one 79, respectively taking Telbivudine and Ramivudine for anti virus for 48 w, then observe their efficacy.［Result］ The ALT normalization and HbeAg positive rates were separately 87.50% and 71.15% for both groups; HBV DNA reduction rates and HbeAg postive -5.3 and -4.2log10 copies/ml，negative -6.6 and -5.5 log10 copies/ml；HbeAg negative rates respectively 28.57% and 23.08%；HbeAg serum conversion rates 23.21% and 15.38%；resistance rates of HbeAg positive 3.57% and 11.53%，negative 3.45% and 14.81%；the difference was very obvious（P<0.05）.［Conclusion］Telbivudine has specificity of anti virus hepatitis；compared with Ramivudine, it has strong virus inhibition, with low virus resistance rate and high HbeAg serum conversion rate, and good safety.
Key words: hepatitis B; virus; Telbivudine; Ramivudine
乙型肝炎病毒（HBV）感染是最严重的公共卫生问题之一，在慢性乙型肝炎(CHB)治疗上，目前国内已批准用于CHB治疗的核苷（酸）类抗病毒药有4种——拉米夫定、阿德福韦酯、恩替卡韦和替比夫定，我科应用替比夫定（LdT）治疗CHB，并与拉米夫定（LAM）进行比较，取得较好的效果，现如下。
1 临床资料
本组164例，均系我科2007年4月至2008年12月住院及门诊患者，诊断符合中华医学会肝病学分会修定的《慢性乙型肝炎防治指南》［1］标准。入组患者年龄18～60岁，均为核苷（酸）类药物初治患者，入组标准ALT≥2.0×ULN，HBVDNA≥105拷贝/ml。随机分为治疗组85例，其中HBeAg阳性56例，HBeAg阴性29例；对照组79例，其中HBeAg阳性52例，HBeAg阴性27例。两组年龄、性别、病程、肝功能、HBVDNA等情况比较差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性。
2 方法
2.1 治疗方法 治疗组给予替比夫定片（北京诺华制药有限公司，国药准字H20070028）口服，600mg/d；对照组给予拉米夫定片（葛兰素史克制药（苏州）有限公司，批准文号：国药准字H20030581）口服，100mg/d。48周为一个观察周期。
2.2 观察指标 治疗前、治疗后4周、8周、12周、24周、36周、48周分别观察记录临床症状、肝功能、乙肝两对半定量、HBVDNA及不良反应等有关指标。
2.3 统计方法 采用SPSS10.0统计软件对数据资料进行统计分析，计数资料用x2检验，计量资料组间比较用t检验。
3 结果
3.1 肝功能变化情况 两组治疗48周后HBeAg阳性患者ALT复常率，替比夫定组为87.50%，拉米夫定组为71.15%，差异有显著性；HBeAg阴性患者ALT复常率，替比夫定组为72.79%，拉米夫定组为70.31%，差异无统计学意义。
3.2 HBV DNA下降值 两组HBV DNA下降值与基线值比较，HBeAg阳性患者，替比夫定组为-5.3 log10 copies/ml，拉米夫定组为-4.2 log10 copies/ml；HBeAg阴性患者，替比夫定组为-6.6 log10 copies/ml，拉米夫定组为-5.5 log10 copies/ml；差异有显著性。
3.3 HBV DNA转阴 HBeAg阳性患者，替比夫定组为60.71%，拉米夫定组为40.38%；差异有显著性。HBeAg阴性患者，替比夫定组为62.07，拉米夫定组为62.92；差异无统计学意义。
3.4 HBeAg转阴率 替比夫定组为28.57%，拉米夫定组为23.08%；差异无统计学意义。
3.5 HBeAg血清转换率 替比夫定组为23.21%，拉米夫定组为15.38%；差异无统计学意义。
3.6 不良反应 替比夫定组出现恶心1例（1.17%）、头痛头晕2例（2.35%）、皮疹1例（1.17%）、血肌酸激酶（CK）升高5例（5.88%）、未发现肌肉关节疼痛。拉米夫定组出现恶心2例（2.53%）、头痛头晕1例（1.27%）、皮疹1例（1.27%）、血肌酸激酶（CK）升高3例（3.79%）、未发现肌肉关节疼痛。两组不良反应基本相似。
3.7 耐药情况 替比夫定组48周时HBeAg阳性和阴性CHB患者的耐药率分别为2例（3.57%）和1例（3.45%）；拉米夫定组治疗48周时HBeAg阳性和阴性CHB患者的耐药率分别为6例（11.53%）和4例（14.81%）；两组比较差异有显著性。
4 讨论
替比夫定是一种合成的胸腺嘧啶核苷类似物，具有强而选择性地抑制乙型肝炎病毒脱氧核糖核酸聚合酶的活性。替比夫定可被细胞激酶磷酸化，转化为具有活性的三磷酸盐形式，三磷酸盐在细胞内的半衰期为14h，替比夫定?5′?三磷酸盐通过与HBVDNA聚合酶的天然底物—胸腺嘧啶?5′?三磷酸盐竞争，抑制该酶活性，替比夫定?5′?三磷酸盐渗入病毒DNA可导致DNA链合成终止，从而抑制HBV复制。替比夫定同时是HBV第一条链与第二条链合成的抑制剂，而且对第二条链的抑制作用更加明显［2］。替比夫定有强大的抗HBV活性，体外实验提示在传染了HBV的人肝癌细胞系中替比夫定的半数有效浓度（EC50）为（0.19±0.09）μmol/L，提示替比夫定具有较好的抗HBV作用［3］。临床毒研究未显示诱导基因突变及致癌变；未显示致畸性或线粒体毒性。是唯一被美国FDA批准的妊娠安全性分类B级的核苷类似物（其他均为C级）。
本研究结果显示替比夫定作为一种新型的强效核苷类抗病毒药物，在慢性乙肝的治疗中具有独特的特点和优势，它不仅可以有效地抑制HBV复制，达到更高的HBVDNA转阴率、HBeAg血清转换率和ALT复常率，其耐药性更低。对替比夫定治疗48周安全性分析显示，其不良事件发生率与拉米夫定相似,主要是恶心、头痛、头晕、血肌酸激酶（CK）升高，但绝大多数CK升高患者无明显的症状。同时可以根据治疗24周的HBVDNA的水平对远期疗效进行预测性分析从而优化病人的治疗和管理，进一步提高疗效。
【】
［1］ 中华医学会肝病学分会、感染病学分会.慢性乙型肝炎防治指南［S］.中华肝脏病杂志，2005，13：881?891.
［2］ 赵文丽.抗乙肝病毒药替比夫定［J］.国外医学药学分册，2004，31（4）：231?233.
［3］ Bryant ML,Bridges EG,Placidi,et al.Antiviral Lnucleosides specific for hepatitis B virus infection［J］.Antimicrob Agents Chemother,2001,45:229?235.
