升血灵胶囊联合ALG/ATG和CSA治疗重型再生障碍性贫血疗效的临床观察
作者：周郁鸿 郭宇 胡致平 沈一平 沈建平 俞庆宏
【摘要】 ［目的］观察升血灵胶囊联合抗淋巴细胞球蛋白/抗胸腺细胞球蛋白和环胞菌素A重型再生障碍性贫血的临床疗效。［方法］收集我院治疗的重型再生障碍性贫血60例，其中升血灵胶囊联合ALG/ATG和CSA治疗27例为治疗组，以ALG/ATG+CSA治疗33例为对照组，比较患者治疗前后血常规，骨髓象，造血干/祖细胞生长等指标。［结果］治疗组有效率77.8%，对照组有效率66.7%，两组疗效无明显差异（P＞0.05）。治疗组在减轻临床症状，改善生活质量等方面优于对照组。［结论］升血灵胶囊能缩短ALG/ATG+CSA治疗重型再生障碍性贫血的反应时间，为治疗重型再生障碍性贫血的有效中成药。
【关键词】 升血灵胶囊；抗淋巴细胞球蛋白；抗胸腺细胞球蛋白；环胞菌素A；重型再生障碍性贫血
Abstract：［Objective］To evaluate the effects of severe aplastic anemia treated with combination of Shengxueling and antilymphocyte globulin（ATG），cyclosporin A（CSA）.［Methods］Sixty patients diagnosed severe aplastic anemia（SAA） were divided into two groups： treatment group（27 cases） treated with combination of Shengxueling and ATG，CSA，control group（33 cases） treated with ATG，CSA.To evaluate the effects of SAA treated with combination of Shengxueling and ATG，CSA by patients` blood routine test，bone marrow routine test，the situation of hematopoietic stem cell growth etc.between pre?and post treatment.［Results］The effective rate of the treatment group is 77.8%，66.7% for the control group，P＞0.05，showing marked statistical difference.Observation group is better than the control group in alleviating the symptoms and improving quality of life and so on.［Conclusions］Shengxueling would be able to shorten the response time of SAA treated with ATG，CSA.Shengxueling is an effective Chinese medicine to treat SAA.
Key words：Shengxueling capsule； antilymphocyte globulin；antithymus cell globulin;cyclosporin A； severe aplastic anemia
再生障碍性贫血（aplastic anemia，AA）是一种获得性骨髓造血功能衰竭症，主要发病机制是T细胞免疫亢进介导的造血组织损伤，表现为骨髓造血功能低下，全血细胞减少和贫血、出血、感染证候群。重型再生障碍性贫血（severe aplastic anemia，SAA）是一组病程短、进展快、预后不良的疾病，病程3～6个月。SAA发病机制中免疫因素占重要地位，强化免疫抑制治疗（immunosuppressive therapy，IST）是对不宜行造血干细胞移植患者的主要治疗方案，ALG/ATG+CSA是SAA非移植治疗的一线方案［1］。
1 资料与方法
1.1 一般资料 收集我院2005年1月至2008年5月住院的SAA患者60例，随访时间6～12个月，中位随访时间7.5个月，以升血灵胶囊联合ALG/ATG+CSA治疗27例为治疗组，其中，男15例，女12例；年龄7～68岁（中位年龄34.5岁），诊断SAA?Ⅰ型17例，Ⅱ型10例；以ALG/ATG+CSA治疗33例为对照组，其中，男17例，女16例；年龄6～65岁（中位年龄36.2岁），诊断SAA?Ⅰ型20例，Ⅱ型13例，经检验，两组在性别、年龄、血象等方面无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。
1.2 治疗方法 治疗组：升血灵胶囊联合ALG/ATG+CSA治疗，治疗全程应用升血灵胶囊（由本院血液科研制，中药制剂室生产，院内制剂批号ZYB-0657-99）成人3粒/次，3次/d口服，儿童2粒/次，3次/d口服；ALG（武汉生物制品研究所）25mg/kg/dx 5d，ATG（法国IMTIXSangStat公司生产）2.5mg/kg/dx 5d静脉滴注；CSA（杭州中美华东制药有限公司）3～5mg/kg，根据患者血药浓度调整剂量，将浓度控制在200～400μg/ml；其他治疗：输注ALG时入住无菌层流室以减少感染机会；用雄激素（安特尔40～80mg/d po bid）及促细胞生长因子（吉粒芬150μg皮下注射qd；吉巨芬3mg皮下注射biw）刺激造血；治疗期间如有感染则加用抗生素；贫血出血严重则输红细胞，血小板。对照组：ALG/ATG+CSA治疗，药物及用量用法同治疗组，其他治疗同治疗组。以上60例病例随访时间为6～18个月，中位随访时间9个月，了解患者感染及输血情况。
1.3 观察指标 对患者治疗前后血象、骨髓增生程度、造血干/祖细胞生长情况以及部分细胞因子水平进行观察比较。
1.4 统计学方法 两组均数的比较采用两样本t检验，同组治疗前后均数比较采用配对样本t检验，两组率的比较用x2检验。
2 结果
2.1 疗效标准 以张之南主编的《血液病诊断及疗效标准》［2］为准，进行疗效评定，将基本治愈，缓解，明显进步列为有效病例。患者贫血、出血症状明显好转，不输血情况下，血红蛋白较治疗前1个月内常见值增大30g/L以上，并维持3个月不降，被认为药物治疗起效。
2.2 两组患者疗效比较 见表1。
表1 两组患者疗效比较（略）
2.3 两组患者治疗前后血象变化情况 见表2～4。
表2 两组患者治疗后白细胞计数（WBC）比较（略）
与同组治疗前相比差异有显著性，*P＜0.05
由表2可见，治疗组与对照组治疗前白细胞（WBC）计数无明显差异（P＞0.05）。治疗组患者治疗后5个月的WBC计数较治疗前明显恢复（P＜0.05）。对照组患者在治疗后7个月WBC计数较治疗前明显恢复（P＜0.05）。
表3 两组患者治疗后血红蛋白（Hb）比较（略）
与本组治疗前相比差异有显著性，*P＜0.05
由表3可见，治疗组与对照组治疗前血红蛋白（Hb）无明显差异（P＞0.05）。治疗组患者治疗后5个月的Hb较治疗前明显恢复（P＜0.05）。对照组患者在治疗后7个月Hb较治疗前明显恢复（P＜0.05）。
表4 两组患者治疗前后血小板（Plt）比较（略）
与本组治疗前相比差异有显著性，*P＜0.05 由表4可见，治疗组与对照组治疗前血小板（Plt）计数无明显差异（P＞0.05）。治疗组和对照组患者治疗后7个月的Plt计数较治疗前均明显恢复（P＜0.05）。
由表2～4可知，治疗组患者的WBC、Hb恢复时间较对照组提早，而两组患者Plt恢复时间相当。
2.4 两组患者治疗前骨髓增生均为低下或极度低下，治疗后7个月骨髓增生情况 治疗组骨髓增生低下或极度低下8例，增生活跃19例；对照组骨髓增生低下或极度低下10例，增生活跃23例。经检验，治疗后两组患者骨髓增生无明显差异。
2.5 两组患者前骨髓造血干/祖细胞培养结果 治疗组未见细胞集落生长的患者22例，对照组未见细胞集落生长的患者27例。治疗组及对照组只有少数病人造血干/祖细胞培养见细胞集落生长，但数值远低于正常值。
表5 两组治疗后7个月造血干/祖细胞恢复情况比较（略）
t=2.158，*P＜0.05差异有显著性
表5为两组患者治疗后7个月骨髓造血干/祖细胞恢复情况比较，治疗组治疗后CFU?GM集落生长明显优于对照组（P＜0.05），治疗后两组CFU?E、BFU?E比较无明显差异（P＞0.05）。
2.6 部分细胞因子水平比较 由表6可见，治疗后7个月治疗组IFN?γ，IL?2水平明显低于对照组，其余细胞因子水平组间比较无明显差异。
表6 两组治疗后7个月部分细胞因子水平比较（略）
组间比较差异有显著性，*P＜0.05
2.7 不良反应 两组患者治疗中均出现药物不良反应，经对症处理或药物减量后减轻或消失，不影响疗效及治疗。治疗组患者发生手足震颤3例（11.1%），皮疹25例（92.5%），高热23例（85.2%），肝功能受损6例（22.2%），主要表现为ALT轻度增高。对照组中发生手足震颤4例（12.1%），皮疹29例（87.9%），高热24例（72.7%），肝功能受损7例（21.2%），也主要表现为ALT轻度增高。两组比较，不良反应比例无明显差异。
2.8 随访时间6～18个月，治疗组治平均起效时间5个月，对照组6.5个月。在治疗过程中，两组均可见发热，血小板，血红蛋白及中性粒细胞减少，血制品及抗生素应用增加。接受ALG/ATG治疗后2个月内，治疗组出现不同程度感染者7例，输注血小板平均间隔时间6d，输注红细胞平均间隔时间7d。对照组出现感染者17例，输注血小板平均间隔时间4d，输注红细胞平均间隔时间7d。治疗组27例患者未见因服用升血灵胶囊而出现的明显不良反应。
3 讨论
SAA患者由于骨髓造血功能衰竭导致血三系极度低下出现贫血、出血和严重感染，从而影响患者生活质量甚至危及生命，尽早恢复血三系对降低SAA患者感染和出血，提高患者生存质量有着重要的意义。升血灵胶囊主要含人参皂甙，是从纯天然人参中提取的促进造血干/祖细胞增殖的有效成分。体外实验已从细胞水平证实了其对细胞生长具有类似生长因子的作用。研究发现刺激造血祖细胞增殖的机制可能是通过诱导细胞内的信号传递途径与转录因子GATA?2起作用，后者有刺激造血祖细胞增殖的作用。同时人参皂甙对更高一级的CD34+干/祖细胞的集落形成也具有促进效应，能刺激CD34+干/祖细胞增殖，形成BFU?E、CFU?E、CFU?GM和CFU?GEMM集落数显著增加［3?5］。由表2?4可知，加用升血灵可加快患者血象恢复，尤其可加快白细胞和血红蛋白恢复，与中药人参补气生血的功效相仿。两组患者治疗前后骨髓象对比可知，升血灵胶囊作用于人体可使CFU?GM集落数显著增加，但对骨髓象恢复无明显效果。
目前认为AA发生的主要病理基础是T淋巴细胞介导的造血干细胞（HSC）免疫损伤。近年来的实验研究结果显示介导异常免疫的T淋巴细胞分泌可溶性的造血负调控因子，并激活Th1型细胞反应，CD4+/CD8+倒置，IFN?r、TNF?α等造血负调控因子分泌增高阻止造血细胞进入增殖周期以及刺激CD34+细胞过度表达Fas抗原，诱导其凋亡而抑制早期造血功能，最终诱导造血干细胞（HSC）凋亡［6］。AA患者多有细胞因子水平的改变，表6示不同治疗方案治疗前后部分细胞因子水平变化，经治疗治疗组患者某些负调控因子（IFN?γ，IL?2）水平明显下降。国内外目前治疗SAA的方法有异基因造血干细胞移植和强化免疫治疗，前者受供者来源和年龄的限制，故后者成为SAA的主要治疗方法。本研究观察患者接受不同方案治疗前后治疗疗效无显著差异，外周血血象，骨髓增生情况以及部分细胞因子水平变化证明升血灵胶囊联合ALG/ATG+CSA治疗重型再障可明显提早白细胞和血红蛋白恢复时间，提前ALG/ATG+CSA起效时间，且在临床观察期间未见明显不良反应。因此，我们认为升血灵胶囊联合ALG/ATG和CSA对治疗重型再障有协同作用，能加快疾病的恢复，减少感染和输血次数，提高患者生活质量。
【】
［1］ 何广胜，邵宗鸿.再生障碍性贫血的免疫抑制治疗现状［J］.中华血液学杂志，2002，23（11）：611?613.
［2］ 张之南.血液病诊断及疗效标准［S］.第3版．北京：出版社，2007.
［3］ 王勇，王亚平，祝彼得.人参总皂甙对小鼠造血细胞增殖的影响［J］.解剖学杂志，1995，18：153?15.
［4］ 高瑞兰，徐从连，金锦梅，等.人参总皂甙对正常人和再生障碍性贫血患者造血祖细胞的刺激增殖作用［J］.中西医结合杂志，1992，（5）：285?287.
［5］ 高瑞兰，金锦梅，B.H.Chong.人参总皂甙对血细胞生成的研究［J］.浙江中医学院学报，1998，22（6）：37?38.
［6］ 和虹，邵宗鸿，陈桂彬，等.Th1细胞在再生障碍性贫血发病机制中的作用［J］.中华血液学杂志，2002，23：574?578.
