临床停用抑肽酶后的替代治疗
【关键词】 体外循环;抑肽酶
心血管手术中体外循环(cardiopulmonary bypass,CPB)可激活纤溶、凝血和炎症系统，破坏体内平衡，对患者产生不利影响。抑肽酶因为能够抑制这些系统的激活而降低死亡率，改善转归，在心脏手术中得以广泛应用。但长期以来抑肽酶的副作用也一直为人们所关注，包括敏感性反应、肾损害、血栓、急性呼吸窘迫综合征和过敏反应等。特别是近年Mangano[1]和Karkouti等[2]的研究提示抑肽酶和肾事件、心血管事件以及死亡率增加密切相关，从而迫使美国FDA在回顾了以往数据后，严格限定抑肽酶的使用范围，要求制造商在包装说明书强调过敏反应等风险，并进行新的安全性研究。有鉴于此，我国食品药品监督管理局决定于2007年12月17日起暂停抑肽酶注射剂在我国的销售和使用。
临床停用抑肽酶后，如何通过其它药物或技术来替代抑肽酶的主要作用，即抑制激肽释放酶和纤溶酶、抑制纤溶、减少凝血激活、保护血小板功能以及发挥抗炎作用，就成为CPB心脏手术中急待解决的问题，其直接关系到患者的术后并发症和手术预后。本文拟对此进行综述。
1 抗纤溶作用的替代
1.1 6-氨基己酸(epsilon aminocaproic acid，EACA) EACA是临床常用的赖氨酸拟似物抗纤溶药，1964年用于心脏手术。EACA可逆地结合纤溶酶原上的赖氨酸结合位点，阻断纤溶酶原与纤维蛋白上的赖氨酸结合，抑制纤溶酶原转变为纤溶酶，大剂量时可直接抑制纤溶酶，从而减少CPB后出血和输血量。EACA大部分以原形经肾排出的方式消除，大约35%经肝代谢为已二酸后经肾消除，肾清除率接近于内生肌酐清除率，在健康成人消除半衰期大约1～2 h。在不同研究中，EACA有不同的剂量应用方案，一般而言，推荐的成人标准剂量方案是150 mg/kg作为静脉注射负荷量，继之以15 mg/(kg·h)术中维持输入[3]。
Slaughter等[4]在临床研究中发现，在初次冠状动脉旁路移植手术患者中，EACA 150 mg/kg负荷量继之以15 mg/(kg·h)维持，与安慰剂比较，术后失血减少30%～35%，且纤维蛋白溶解标记物血浆D-二聚体水平明显降低。Brown等[5]的研究揭示，在心脏手术中使用EACA与安慰剂比较，术后失血量平均减少240 ml，输血患者的比例减少37%，且无过敏反应，不增加中风、认知功能障碍、肾功能不全、心肌梗塞、血栓形成和桥闭塞等并发症的发生率。其它大部分相似研究也揭示，在CPB心脏手术患者中预防性地给予EACA，能抑制纤维蛋白溶解，显著减少术后出血和输血，无过敏反应，无并发症增加的风险[6]。虽然有EACA导致血栓并发症的报道[7]，但这一研究缺乏对照且不能解释其它已存在的血栓形成风险。此外，Winter等[8]的研究认为在儿童患者中使用EACA有产生近端骨骼肌病的风险。
Munoz等[9]荟萃分析了EACA和抑肽酶在心脏手术中使用的研究，结果发现与安慰剂相比，EACA和低剂量抑肽酶均减少术后失血量35%，高剂量抑肽酶减少失血量53%，但EACA和抑肽酶之间无显著性差异;EACA和高剂量抑肽酶均显著减少异体血需要量，两者作用相当，但只有高剂量抑肽酶能显著减少因出血导致的再次手术发生率。中风、心肌梗死的发生率在EACA和低剂量、高剂量抑肽酶之间无差异，但肾功能不全、过敏反应在高剂量抑肽酶组有增加的趋势。总之，多数研究认为在减少术后出血和输血方面，EACA有与抑肽酶相似或稍弱的效能，临床结果无明显统计学差异。但个别研究[10]认为，相比于抑肽酶，现有数据不足以说明EACA能减少异体输血并降低再次手术的风险。
1.2 氨甲环酸 (tranexamic acid，TA) TA是临床广泛应用的另一种赖氨酸拟似物抗纤溶药，1988年首次用于CPB心脏手术。TA除了能可逆地结合纤溶酶原上的赖氨酸结合位点抑制纤溶酶原转变为纤溶酶外，也能通过阻止纤溶酶诱发的血小板激活而减少出血。TA几乎全部经肾小球滤过清除，药代动力学与EACA相似。TA清除半衰期80 min，作用强度是EACA的5～10倍。TA的应用剂量在不同研究中差异很大，给予大剂量5～10 g，结果显示有效且无不良后果[11]。Horrow等人[12]研究TA在体外循环心脏手术中应用的剂量效应，发现10 mg/kg负荷剂量后继之以1 mg/(kg·h)持续静脉滴注是最小有效剂量。
Armellin等[13]在主动脉瓣置换手术中观察发现，总量5 g的TA(2.5 g在切皮前给予，2.5 g于CPB中预充)与安慰剂对比，术后6h和术后总失血量明显减少，红细胞和血浆的需要量减少，围术期需要血制品的患者比例降低，在术后带管时间、ICU停留时间、术后住院时间等临床结果方面无明显差异。目前普遍认为，CPB前预防性应用TA能有效减少心脏手术患者围术期出血和异体血的需要量，减少术后并发症和改善预后。但是对于是否可以减少因出血而致的再次手术发生率，各研究结果不一。 TA的给药时间与CPB开始的关系会影响其作用。在对冠状动脉旁路移植手术患者的随机双盲研究[14]中，采用相同剂量TA在CPB前给予或CPB后给予，并与安慰剂对比，结果发现在CPB后给予TA并不能显著减少术后出血量和异体输血需要量，临床作用有限。还有研究显示在心包间隙表面局部应用止血环酸也能明显减少围术期出血[15]。
在初次冠状动脉旁路移植手术患者中，使用TA(2 g)与大剂量抑肽酶(7百万KIU)比较，纵隔胸管引流量及大量引流患者的比例无明显差异，接受异体输血的患者比例及异体输血量也无差异，术前及术后血液学、凝血指标水平相当，临床结果相似[16]。Karkouti等[2]使用趋势分析比较了在高输血风险心脏手术患者中使用抑肽酶和TA的情况，结果发现在趋势匹配的抑肽酶组和TA组血制品输入的比例分别为：浓缩红细胞79% vs 76%，血小板56% vs 50%，血浆66% vs 61%，两组无明显差异;副事件比例在两组间比较，除了抑肽酶可能比TA更常与肾功能不全相关外，其它无明显差异。多数研究认为TA在减少出血和异体输血方面的作用与抑肽酶相似，也能减少因出血导致的再次手术，且费用更低，无过敏等并发症的风险。
1.3 其它药物 氨甲苯酸国外应用的报道很少，国内的一些研究显示，氨甲苯酸能减少CPB心脏手术的出血量，无不良反应发生。
去氨加压素最初报道在心脏手术中具有止血作用，但后来的研究没有证实这种作用，临床使用去氨加压素并不能显著减少失血或输血[17]。但心脏手术中，尿毒症及肝硬化患者可能受益于去氨加压素。目前，多数主张不再把去氨加压素作为择期心脏手术的预防性用药。
萘莫司他是合成的蛋白酶抑制剂，能抑制凝血酶、激肽释放酶、纤溶酶和补体因子。临床上用于治疗弥散性血管内凝血和急性胰腺炎。目前已证明在CPB中具有保护血小板功能。日本有研究报道，使用萘莫司他的心脏手术，其术后失血明显减少[18]。
重组凝血因子Ⅶa通过结合局部表达的组织因子而直接作用于出血部位，激活共同凝血路径的因子Ⅹ和内源性凝血路径的因子Ⅸ，同时通过不同的机理单独作用于组织因子并加强血小板功能。个别的病例报道在严重的不可控制的出血中，在其它可能的治疗方法都使用后，重组凝血因子Ⅶa可以有效减少CPB后和其它手术情况下的出血[19]。作为一种“抢救药”用于心脏手术中止血，重组凝血因子Ⅶa非常有效，但目前对它的研究还不够充分，其安全性和有效性尚未经随机对照临床研究检验。
1.4 相关技术的改进 虽然有报道通过使用肝素涂层回路和较低的肝素剂量可以减少出血，但给予较低剂量肝素的潜在风险令大多数临床医生担心。手术野中的血液中含有大量的脂肪及促凝血因子，CPB期间减少心内吸引的强度和频率有助于保护血小板功能，改善术后凝血功能。长时间CPB患者选择膜式氧合器比鼓泡式氧合器减轻了纤溶激活及血小板破坏，有助于改善凝血和减少出血。
手术技术的改进，例如不使用CPB行冠状动脉旁路移植手术有很多潜在的益处。不接触CPB能够减少系统炎性反应、凝血紊乱和因使用CPB导致的血栓风险，从而减少围术期出血和输血，可以使患者更快恢复并早期拔管，这一切可能使费用更低。而“快通道”麻醉技术的广泛应用，更加彰显了非CPB心脏手术的这一特殊优点。
2 抗炎作用的替代治疗
2.1 乌司他丁 乌司他丁是从人尿中提取的一种广谱蛋白酶抑制剂，主要通过肾脏代谢，消除半衰期为40 min。和抑肽酶同为蛋白酶抑制剂，但两者的药理特性各有异同。乌司他丁除对多种蛋白酶、水解酶有抑制作用外，还能抑制心肌抑制因子的产生，改善休克时的循环状态，对溶酶体膜有稳定作用，有抑制炎性介质释放等功能。
临床研究证实, 在CPB中，乌司他丁不仅能明显抑制中性粒细胞弹性蛋白酶, 而且能间接地抑制炎性介质白细胞介素(IL)-6的产生，减轻炎性反应[20-21]。Nakamura等[22]的研究进一步表明乌司他丁还能抑制由中性粒细胞弹性蛋白酶诱导的IL-8的基因表达和蛋白质分泌, 从而降低CPB引起的炎性反应。其它临床研究也发现乌司他丁能有效抑制CPB引发的一系列酶和炎性介质的释放，赵琦峰等[23]比较了乌司他丁和抑肽酶在先天性心脏病手术中的使用，结果发现抑肽酶(2万U/kg)和乌司他丁(2万U/kg)与安慰剂相比，均能有效抑制炎性因子TNF-α、IL-6、IL-8的释放，显著降低肌钙蛋白I(cTnI)浓度和肌酸肌酶同工酶(MB isoenzyme of creatine kinase，CKMB)活性，两者无统计学差异，说明在抑制炎性反应和减轻心肌损伤方面两者作用相似。国内类似研究也观察到了相似的结果。乌司他丁与抑肽酶有相似的作用且由于乌司他丁来源人体, 因此过敏反应的发生率较低, 价格相对便宜, 值得在临床推广和使用。
2.2 其它药物 许多人尝试在心脏手术过程中给予甾体激素来降低促炎因子的生成，抑制补体系统的激活。一些研究表明，接受激素治疗的患者炎性因子和补体活化物的水平较低，但这些研究大多样本较小，且观察到的临床预后改善有限。Chaney等[24]在随机对照的临床研究中，比较了心脏手术患者使用甲泼尼龙(30 mg/kg)或安慰剂的效果，发现甲泼尼龙处理组患者拔管时间显著延长，需要使用更多的血管活性药物，同时还发现该组患者术后血糖明显升高。所有的数据都说明使用激素的作用有限，甚至还有副作用。
已有一些抗细胞因子克隆抗体的治疗仍在研究中，并已部分应用于临床，如补体C5的单克隆抗体片段Pexelizumab[25]，肿瘤坏死因子抗体[26]，内毒素抗体[27]等，虽然初步的体内和体外研究观察到了一些效果，但这些抗体大多缺乏在心脏手术患者中大规模使用的临床研究。
己酮可可碱是一种非特异性的磷酸二酯酶抑制剂，具有多重的血液流变学特点和抗炎效应，其确切作用机制还不清楚。在心脏手术中使用己酮可可碱可以降低术中和术后炎性因子的增加水平，但没有降低术后并发症的发生。
2.3 相关技术的改进 血液与CPB管道的接触激活了炎性细胞因子的级联反应，引起机体的炎性反应。肝素或其它物质的涂层管道、氧合器提高了生物兼容性，减少了中性粒细胞、血小板、补体的激活，能够减少炎性介质的释放。尽管理论上有好处且一些研究已表明应用此类管道有诸多临床益处，如血小板的激活，出血，高危患者肾、肺功能不全和神经系统认知功能的改变等并发症减少[28]。但Steinberg等[29]比较了肝素涂层管道和传统的管道对细胞因子和补体活化物的影响，发现两者之间没有显著差异。其它研究也证实：对于低危患者，此类管道的应用未显示出优势。
超滤作为近年来应用的新技术,能降低CPB后血浆炎性因子及黏附分子的水平，而且对稳定术后血流动力学有较好作用。Tallman 等[30]对成人CPB心脏手术患者实施超滤后对超滤液进行检测，发现在超滤液中大多数炎性介质的浓度均较高，这表明在成人CPB心脏手术中应用超滤可清除大量炎性介质。但也有研究认为超滤对这些物质不存在显著影响，并不能降低炎性介质水平[31]，临床益处有限，超滤对机体的有益作用可能不光局限于滤除液体本身。在CPB中进行超滤能否清除及降低炎性介质目前仍存在争议，这可能是由于各项研究中在超滤材料及孔径大小的选择上、血液超滤率、超滤操作的时间等多种因素影响了其功效及对临床结果产生影响，所以超滤对CPB术后炎性反应的确切作用及机制仍需进一步研究。
在CPB过程中，使用白细胞滤器是降低活化的白细胞浓度的一种方法，可以减少由炎性反应介导的术后并发症的发生。临床研究表明，接受管道内白细胞滤除的处理组与对照组相比，白细胞水平的确有所下降，但在血浆中性粒细胞蛋白酶水平、术后动脉血气、肺血管阻力、插管时间和住院时间等方面不存在统计学差异。
研究表明从手术野中吸引的血液中含有大量的脂肪及促凝血和促炎性因子。这些与组织接触过的吸引血液是有力的凝血激活剂，可以增加凝血因子的形成，促进炎性反应和溶血的发生[32]。减少开心手术中的吸引可以减少凝血因子的产生、血小板的激活和炎性反应。使用细胞保护装置吸引或洗血细胞可以在保留红细胞的同时减少上述细胞因子的产生和脂肪污染，但离心过程中凝血因子和血小板也遭到一定程度的破坏[33]。
选择性的消化道排空也是一种方法，用于限制全身炎症反应的发生率和严重性，这一技术通过降低肠道常驻内毒素的储存，来降低全身内毒素的水平。在心脏手术患者中的应用研究[34]表明，消化道排空能够降低血液中的内毒素水平，使围术期患者体内促炎因子IL-6的水平更低。这一在术前几天进行比只在术前一天进行更有效。
综上所述，停用抑肽酶后，并没有哪一种药物或技术可完全替代之或者说完全满足手术要求，但可以根据各种药物的药理特点，通过相关技术的改进，组合出既能抑制纤溶减少出血，又能减轻炎性反应的方法，最大程度地减少术后并发症，改善临床转归。
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