神经节苷酯加高压氧治疗新生儿缺氧缺血性脑病的临床研究
作者：罗莉漫，余健，聂国明，邹敏书，徐洪涛，杨新凤，田浩
【摘要】 目的 观察单唾液酸四己糖神经节苷酯钠（商品名，翔通）加高压氧新生儿缺氧缺血性脑病的临床疗效。方法 98例新生儿缺氧缺血性脑病患儿随机分为治疗组（常规治疗上加翔通和高压氧治疗）51例及对照组（常规治疗）47例进行治疗，观察近期疗效、行为神经评分及长期随访结果。结果 治疗组患儿的近期疗效及长期随访结果均明显优于对照组（P<0.01，P<0.01）。结论 翔通加高压氧治疗新生儿缺氧缺血性脑病能起到积极的治疗作用，并能明显改善预后。
【关键词】 缺氧缺血性脑病；神经节苷酯；高压氧；疗效观察
Abstract： Objective To observe the therapeutic effect of monosialoganglioside (GM1) plus hyperbaric oxygen (HBO) on neonatal hypoxic?ischemic encephalopathy (HIE). Methods Ninety?eight neonates with HIE were randomized into trial group (n=51) treated with GM1 plus HBO in addition to routine therapy and control group (n=47) treated with routine therapy alone. Observation on short?term therapeutic effect and long?term follow?up outcom was carried out. Results The trial group gained the significant advantage over the control group in the short?term therapeutic effect and in the outcome of long?term follow?up (P<0.01). Conclusion The therapy with GM1 plus HBO is effective on neonatal HIE, and its prognosis can be improved by the therapeutic approach.
Key words： hypoxic?ischemic encephalopathy; neonate; monosialogangliosid; hyperbaric oxygen
新生儿缺氧缺血性脑病（HIE）是新生儿窒息后的严重并发症，病情重，病死率高，并可产生永久性神经功能障碍，如智力低下、癫痫、脑性瘫痪、痉挛和共济失调等。目前治疗主要为对症处理，尚缺乏特异性疗法，2004年6月—2007年11月，我们在常规治疗的基础上，对部分患儿加用翔通和高压氧治疗，取得了满意的疗效。现报告如下。
1 资料与方法
1.1 一般资料 选择我院HIE患儿98例。所有患儿均符合1996年杭州会议制定的HIE临床诊断及分度标准[1]。日龄1～3 d，男50例，女48例。随机分为两组：治疗组51例，男27例，女24例；对照组47例，男23例，女24例。两组胎龄、日龄、性别、出生体重、临床表现比较具有可比性（P>0.05）。两组病人临床表现见表1。
表1 两组患儿临床表现（略）
1.2 治疗方法 两组病例均采取综合治疗措施：（1）合理吸氧，及时清理呼吸道分泌物，一般采用面罩或者改良鼻导管吸氧；（2）纠正酸中毒，维持电解质平衡；（3）合理输液，快速血糖测定检测血糖，维持血糖在正常高值；（4）应用苯巴比妥控制惊厥；（5）应用甘露醇、呋塞米治疗脑水肿，降低颅内压；（6）使用胞二磷胆碱、维生素C、丹参等促进脑细胞恢复。待病情稳定后，治疗组加用翔通，剂量按2 ml加入到10％葡萄糖注射液50 ml 中，静滴，1/d，同时给予高压氧治疗，高压氧舱为婴儿单人氧舱，压力为0.04 Mpa，升压时间20 min，稳压换气30 min，减压时间20 min。上述翔通加高压氧治疗10 d 为1疗程，共3个疗程。
1.3 临床疗效判定标准 以意识转清、惊厥控制、呼吸平稳，前囟张力正常、瞳孔对光反应灵敏、原始反射恢复正常等临床症状，5 d内恢复者为显效，10 d内恢复者为有效，>10 d仍未恢复者为无效。同时于治疗前、治疗后3 d和7 d对患儿进行行为神经测定（NBNA）来进行疗效观察。除进行神经系统检查外，患儿于生后6个月进行测定精神运动发育商（DQ）。并对两组所有收治病人进行了随访。
1.4 统计学方法 计数资料数据采用χ2检验，计量资料数据组间比较采用t检验。P<0.05认为差异具有统计学意义。
2 结果
在组51例中，显效43例，有效6例，总有效率为96.1％；47例对照组中显效16例，有效17例，总有效率70.2％，两组间有效率差异有显著统计学意义（χ2＝11.98，P<0.01），详见表2。
表2 两组HIE患儿治疗效果比较（略）
两组患儿NBNA评分结果显示，治疗前两组患儿评分差异无统计学意义（t＝1.85，P>0.05），治疗3 d 后治疗组的评分显著高于对照组（t＝12.66，P<0.01），7 d 后差异有显著统计学意义（t＝15.82，P<0.01），详见表3。
表3 两组患儿NBNA比较（略）
两组DQ测定结果显示，治疗组正常儿童平均智能商95.84±4.42，对照组智能商85.48±2.5，t检验结果显示治疗组的DQ显著高于对照组（t＝12.74，P<0.01）。
两组患儿均从3月龄开始，半年1次至3岁进行随访，发现后遗症主要表现为脑瘫、癫痫和小头畸形。治疗组中44例正常，死亡2例，5例有后遗症，预后不良率13.7％；对照组中正常26例，死亡14例，7例有后遗症，预后不良率44.7％。两组比较，预后不良率差异有显著统计学意义（χ2＝11.48，P<0.01），详见表4。
表4 两组患儿预后比较（略）
3 讨论
新生儿缺氧缺血性脑病是新生儿时期最常见的神经系统病变，轻度预后较好，重度可造成不可逆的脑损害，产生严重的神经系统后遗症，如智力低下、脑性瘫痪、癫痫等，目前HIE的治疗仍以对症和支持为主[2]。HIE的病理基础是由于大脑组织细胞受到缺氧缺血性损害所致，新生儿HIE，其病理改变，缺氧造成心肺脑肾等系统损害，尤其对脑的损害更大，当严重缺氧时，脑内能量合成障碍，乳酸积蓄，ATP形成减少，Na＋?K＋泵转运失灵，引起脑细胞水肿。此外，缺氧和酸中毒可使脑毛细血管通透性增高，导致脑间质水肿(血管源性脑水肿)致使颅内压增高甚至脑疝形成会使血脑屏障受损，通透性增加，引起脑细胞能量代谢和物质代谢失调，进而使脑细胞内组织间液增加，由于脑组织肿胀，脑细胞供氧不足致代谢性酸中毒，又进一步加重脑水肿，颅内压增高，又使脑循环进一步发生障碍，加重脑组织缺氧，使脑水肿不断加剧而形成恶性循环。
近年来国内外多数动物实验和大量的临床研究均显示高压氧对HIE有效[3-5]。高压氧的作用在于超过一个大气压吸氧可增加动脉血氧溶解量，提高血氧张力，促进氧从血液向组间弥散，缓解脑组织缺氧状态，并可使疾病早期扩张的血管收缩，减少脑血流量，解除脑水肿，降低颅内压。阻断缺氧所致脑组织一系列病理过程，促进受损脑细胞尽快恢复。可提高血氧浓度，改善各脏器组织氧的供应，改善脑组织代谢，促进脑损伤的修复，可使脑组织内供氧正常部位血管收缩，脑血流减少，但可使受损部位脑血管扩张，增加缺血区的脑血流量，减轻脑水肿，增加氧在脑弥散距离，改善脑细胞缺氧，阻断缺氧所致的脑组织一系列病理发展过程[6]。临床证明，高压力和高浓度氧可以迅速升高体内的血氧含量，促使氧向脑组织快速弥散，恢复缺氧缺血脑细胞的正常能量代谢。HIE患儿早期使用高压氧，可缩短病程、明显改善临床症状、提高治愈率、减轻神经系统症状、延缓不良反应和推迟后遗症出现时间的作用。
神经节苷脂是含唾液酸的糖神经鞘脂类物质，是人体细胞膜的组成成分，在神经系统中含量尤其丰富，具有保护细胞膜、促进神经生长、恢复神经功能等作用。神经节苷脂是唯三磷腺苷一可以透过血脑屏障的一种神经节苷脂，因此被主要用于治疗中枢神经系统病变。研究发现，GM1能拮抗兴奋性氨基酸的神经毒性作用，稳定神经细胞膜，保护膜的Na+?K+?ATP酶活性，抑制细胞内钙的超载及缺氧下一氧化氮的合成增加，降低氧自由基，提高超氧化物歧化酶(SOD)的活性，抑制细胞凋亡，调节神经递质，调节神经生长因子（NGF），为其发挥作用提供良好的环境，并可能与NGF结合或直接作用于细胞膜，使其发挥更强的作用，促进神经再生和恢复[7-9]。因此，神经节苷脂能减轻脑水肿，增加受损脑组织血流量，促进轴突生长，提高神经细胞存活率，改善神经传导速度，促进脑电活动的恢复，从而缓解HIE患儿的缺氧缺血状态及神经细胞损伤后恢复，也能保护细胞膜，维持细胞内外离子的平衡，防止细胞内钙离子积聚，减少兴奋性氨基酸引发的神经毒性，从而减低脑创伤后的继发性神经毒性，有利于HIE的恢复[10]。大量的实验及临床现象显示：神经细胞损伤后是可以再生的，而且再生是人类本身故有的[11]。因此认为神经节苷脂由于其加强神经细胞可塑性作用，促进HIE患儿改善临床症状，提高HIE治愈率，减轻缺氧缺血所致继发性后遗症发生。
本研究证明，翔通加高压氧合用治疗HIE其治疗有效率、患儿NBNA评分及DQ均有显著的提高，随访结果显示翔通加高压氧合用组预后不良率显著下降。翔通与高压氧合用从不同途径发挥协同作用，从而提高了疗效，起到了互补的治疗作用，是目前治疗HIE较为理想的措施之一。
【】
[ 1] 中华医学会儿会新生儿学组. 新生儿缺氧缺血性脑病诊断依据和临床分度[J]. 中华儿科杂志, 1997，35(2):99-100.
[ 2] 金汉珍, 黄德民, 官希吉, 等. 实用新生儿学[M]. 北京: 人民卫生出版社, 2002：30-35.
[ 3] 肖 力，蔡定邦，庄思齐. 高压氧对缺氧缺血性脑病新生儿免疫功能的影响及其机制的研究[J]. 实用儿科杂志, 2004，16(4):336-338.
[ 4] 彭国忱. 高压氧治疗新生儿窒息[J]. 新生儿科杂志, 1990，4:41.
[ 5] 王玲玲，陈冰雪，冯永格.高压氧对新生儿缺氧缺血性脑病的预后影响[J]. 临床军医杂志，2006，34（1）：71-72.
[ 6] 李温仁, 倪国坛, 吴钟琪, 等. 高压氧医学[M]. 上海：科学技术出版社, 1998：87-145.
[ 7] 姜 毅, 谷成锁. 神经节苷脂GM1对新生缺氧缺血性脑损伤大鼠发育及神经行为的影响[J]. 新生儿科杂志, 2003，18:163-165.
[ 8] 曹 云. 神经节苷脂对缺氧缺血性脑损伤的保护作用[J]. 新生儿科杂志, 2002，17(3):133-136.
[ 9] 张引成，王贵和. 神经节苷脂M1介导神经生长因子对运动神经元再生的影响[J]. 西安医科大学学报, 2001, 22(5):459-462.
[10] 盂庆莲.耿家贵.神经节苷脂治疗急性脑梗死[J].新药与临床杂志, 2003，22(1):19-21.
[11] 池雷霆,杨志明.碱性成纤维细胞生长因子与神经再生[J].中国修复重建外科杂志, 1997，11(5):269-271.
