脑利钠肽与体外循环心脏手术

【关键词】  体外循环 脑利钠肽 心脏手术

    近年来，脑利钠肽在诊断充血性心力衰竭、心肌梗死及左室功能不全等方面的重要作用已引起人们重视［1-2］，体外循环（extracorporeal circulation，ECC）心脏手术围术期脑利钠肽的变化也可能具有同样的诊断和预后作用。本文将对脑利钠肽与ECC心脏手术的关系进行综述。

    1  背景

    循环利钠肽家族(NPs)由心房利钠肽(atrial natriuretic peptide ,ANP) , 脑利钠肽(brain natriuretic peptide ,BNP)，C2型利钠肽(C2-type natriuretic peptide ,CNP)［3］和新近发现的DNP(Dendroaspis natriuretic peptide)［4］组成。据国内外研究表明,ANP 和BNP 分别主要由心房和心室分泌,作为循环心脏激素起到利尿、利钠、降压和舒张平滑肌等作用,调节体液环境；CNP 则主要由血管内皮细胞产生,生理作用是扩张血管,局部调节血管压力；DNP存在于人类和狗的血浆、心房肌中［4］。BNP又称为脑钠素，因在1988年由Sudoh 等［5］首先从猪脑中分离纯化而得名，主要由心室分泌，特别是当心室压力增高时分泌，升高的程度与心室扩张和压力超负荷成正比，因此可以准确地反映心室功能的变化，是心室功能不全的高特异、高敏感生物标志物。

    1.1  BNP的结构与表达  BNP是一种由32个氨基酸组成的多肽类神经激素，其分子量为3500，中间17个氨基酸通过二硫键连接半胱氨酸残基形成闭环结构。人类BNP基因片段位于1号染色体短臂的远端，BNP的信使核糖核酸由900-1000个核苷酸组成，可表达BNP前体原，脱去N端的信号肽成为含有108个氨基酸的BNP前体(proBNP)。

    BNP以BNP-32和NT-proBNP两种形式存在，BNP-32是由BNP前体酶解后的C末端产物，具有一定的生物活性，NT-proBNP为无生物活性的N-氨基末端产物，此二者是等摩尔释放，因此在心血管系统疾病的诊断、监测和预后方面有相似的临床应用。但与BNP 相比，NT-proBNP因其半衰期长(半衰期为120 min)、心衰时升高幅度大而更有利于临床检测。

    1.2  BNP的生特性  BNP它是人体内唯一的、天然肾素-血管紧张素-醛固酮受体拮抗剂［3］，有抑制后叶加压素及抑制交感神经的保钠、保水、维持血压作用。其生理学特性主要有：①通过作用于肾小球及髓质集合管来抑制肾素分泌，提高肾小球过滤，抑制钠的重吸收，增加尿量［6］。②抑制肾素-血管紧张素-醛固酮的分泌［3］。③舒张血管平滑肌，使动脉及静脉扩张，降低血压及心室前负荷［7-10］。④能阻止心肌细胞的纤维化和平滑肌细胞的增殖，抑制血管壁重构［11-12］。⑤抑制血管内皮细胞表达组织因子和纤溶酶原激活抑制剂-1，有助于防止在充血状态下形成血栓。

    1.3  BNP的分布与排除  BNP广泛分布于脑、脊髓、心肺等组织，其中以心脏含量最高。脑以延髓含量最高。心脏内BNP主要存在于左、右心房，其中右心房含量为左心房的3倍多，而心室储备很少，仅为心房的1%～2%。BNP由心室分泌入血后经肾脏排除，清除时间23 min。糖尿病时心脏表达BNP水平升高，可能通过激活cGMP信号途径，对抗转化生长因子-β、抑制交感神经的传出冲动及降低血压等机制防止糖尿病心肌病变的发生［13］。

    BNP水平在性别、年龄上有差异。有报道［14-15］，通常女性高于男性，年老高于年轻。年龄每增长10岁，BNP水平增长1.2倍。这种与年龄、性别有关的差异，其生理机制尚不清楚。

    2  BNP与成人心脏手术

    2.1  BNP与瓣膜置换术  有研究表明，病人术前心功能NYHA分级与血浆BNP浓度呈显著正相关［16］。NYHA评级越高，心功能越差，血浆BNP水平越高［17］。这与美国心脏协会指引中关于BNP水平与NYHA分级的对应关系基本一致：心脏手术前左室射血分数（LVEF）与血浆BNP水平呈显著负相关［18］，即LVEF越低，心功能越差，血浆BNP水平越高。但也有学者指出LVEF与血浆BNP水平无相关性，得出不同的结论可能与LVEF的测量方法不同有关。

    BNP水平在瓣膜置换术后8 h开始明显升高，至术后24 h达到高峰。提示体外循环下瓣膜置换手术和全身麻醉等因素可能是术后BNP释放的主要原因［16］；术后12 h BNP浓度与麻后BNP水平有显著相关性，表明术前BNP水平越高，术后12 h BNP水平越高［19］。术后7天BNP水平下降，但仍明显高于术前水平，术后30天恢复至术前或低于术前水平［16］。此变化规律表明，病人在瓣膜置换术后早期出现心功能不全，BNP水平升高，经术后系统治疗，心功能得到改善，BNP水平逐渐下降。

    2.2  BNP与搭桥手术  有学者指出，血浆BNP水平在急性心肌梗死(AMI)后迅速升高，可能主要和梗死部位与非梗死部位的交界处牵拉使心室壁张力增加有关［20］。国内外大量研究证实，血浆BNP浓度在AMI后21～48 h达到高峰，水平可高达正常人的60倍［21］。急性前壁心梗、并发心衰、心肌型肌酸激酶同工酶(CKMB)明显升高、以及后期形成室壁瘤者在第五天再次出现BNP的升高，形成双峰型BNP升高。在起病后2～4周BNP仍处于较高水平，且与左室射血分数(LVEF)和心脏指数(CI)呈负相关，与肌钙蛋白I(cTnI)水平和肺楔压呈正相关，与正性肌力药物的使用无关。血浆BNP水平的升高可以反映心肌梗死面积、病变程度并可预示转归。

    体外循环不停跳搭桥手术病人中，左冠状动脉前降支恢复血流后NT-proBNP即开始升高至术前2.3倍水平，并持续至术后4 h；术后24 h后可升高至术前5倍水平。这反映了体外循环导致的左心室壁张力增高和心肌损伤［22］。

    2.3   NT-proBNP与成人心脏手术  研究人员观察围术期血浆NT-proBNP水平变化，以此判断NT-proBNP对心脏术后并发症和生存率的预测价值。在一项98例成年男性心脏手术病人的研究中［23］，检测术前及术后每日晨起NT-proBNP水平直至出院，收集如心电图改变、术后呼吸机时间、ICU停留时间、住院天数、术后30天及1年内生存率等临床信息，经统计分析后发现，术前超声EF值、术后住院天数与术前NT-proBNP水平呈显著相关，与患者年龄、病变血管数、转机及阻断时间无明显相关；t检验分析显示，术后需要IABP支持的、1年内死亡的、术后住院天数超过10天的病人NT-proBNP水平明显高于对照组；如果病人术前NT-proBNP水平超过385pg/ml，86%病人术后需要IABP支持，79%病人术后住院超过10天，而85%病人术后1年内死亡。

    3  BNP与先天性心脏病手术

    新生儿出生第一天就能在血浆中检测到升高的BNP水平，在此后的一周内迅速下降，这种出生后高BNP水平的机制尚不清楚。因此，有学者建议研究3个月以上的患儿为宜［24］。紫绀型心脏病患儿术前NT-proBNP水平较其他类型先心病明显升高，可能与组织缺氧直接刺激BNP分泌有关。轻度心衰的BNP及ANP水平即开始升高，重度时达高峰，恢复期逐渐下降，但仍高于正常值［25］。术前NT-proBNP水平与患儿年龄、体重和术前彩超测量的左室缩短分数无关。超过80%的患儿术后需使用正性肌力药物，手术前、后NT-proBNP水平越高，正性肌力药物使用时间越长；术前NT-proBNP水平还与术后机械通气时间呈正相关。因此，术前NT-proBNP水平可以帮助确定术后方案和疗程［24］。

    4  结论

    BNP由于其特殊的生特性，可以作为评估体外循环心脏手术风险、预测术后并发症和转归的特异性指标，其变化规律因手术不同而略有不同。较高的BNP水平通常预示术后长时间的机械通气、ICU停留和住院时间以及较差的预后。

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  ［1］ 凤英,曹中朝.BNP在心力衰竭中的应用 ［J］.民康医学杂志,2005,17(8):465-468.

［2］ McLean AS,Tang B,Nalos M,et al. Increased B-type natriuretic peptide (BNP) level is a strong predictor for cardiac dysfunction in intensive care unit patients ［J］. Anaesth Intensive Care, 2003,31(1):21-27.

［3］ Wilkins MR,Redondo J,Brown LA. The Natriuretic-peptide family ［J］. Lancet, 1997, 349(9061): 1307-1310.

［4］ 刘运双.尿钠肽的研究进展 ［J］.国外医学(临床生物化学与检验学分册),2004,25(1):48-51.

［5］ Sudoh T,Minamino N,Kangawa K,et al. Brain natriuretic peptide-32: N-terminal six amino acid extended form of brain natriuretic peptide identified in porcine brain ［J］. Biochem Biophys Res Commun,1988,155(2):726-32.

［6］ Marin-Grez M,Fleming JT,Steinhausen M. Atrial natriuretic peptide causes pre-glomerular vasodilatation and post-glomerular vasodilatation in rat kidney［J］.Nature,1986,324(6096):473-476.

［7］ Atarashi K,Mulrow PJ,Franco-Saenz R. Effect of atrial peptide on aldosterone production［J］. J Clin Invest,1985,76(5):1807-1811.

［8］ Burnett JC Jr,Granger JP,Opgenorth TJ. Effects of synthetic atrial natriuretic factor on renal function and renin release ［J］. Am J Physiol,1984,247(5 Pt 2 ):F863-866.

［9］ Richards AM,McDonald D,Fitzpatrick MA,et al. Atrial natriuretic hormone has biological effects in man at physiological plasma concentrations ［J］. J Clin Endocrinol Metab,1988,67(6):1134-1139.

［10］ Tonolo G,Richards AM,Manunta P,et al. Low-dose infusion of atrial natriuretic factor in mild essential hypertension ［J］. Circulation,1989,80(4):893-902.

［11］ Cao L,Gardner DG. Natriuretic peptides inhibit DNA synthesis in cardiac fibroblasts ［J］. Hypertension,1995,25(2):227-234.

［12］ Itoh H, Pratt RE, Dzau VJ. Atrial natriuretic polypeptide inhibits hypertrophy of vascular smooth muscle cells ［J］. J Clin Invest,1990,86(5):1690-1697.

［13］ 黄昶荃,肖谦.脑钠素与糖尿病心肌病变［J］.国外医学(内分泌学分册),2005,25(2):116-118.

［14］ 贾敏,邓印红,冯志山. 脑钠素检测与急性冠状动脉综合征［J］.微循环杂志,2005,15(1):85-86.

［15］ Waku S, Iida N, Ishihara T. Significance of brain natriuretic peptide measurement as a diagnostic indicator of cardiac function［J］. Methods Inf Med,2000,39(3):249-253.

［16］ 赖登祥,张尔永,王兰兰.心瓣膜疾病患者围手术期脑钠素浓度的变化 ［J］.中国胸心血管外科临床杂志,2004,11(2):103-105.

［17］ 黄伟光,吴同果,韦建瑞,等.高血压左心功能不全患者NT-proBNP检测的临床意义 ［J］.广东药学院学报,2006,22(2):206-207.

［18］ Morimoto K,Mori T,Ishiguro S,et al. Perioperative Changes in Plasma Brain Natriuretic Peptide Concentrations in Patients Undergoing Cardiac Surgery ［J］. Surg Today, 1998, 28(1): 23-29.

［19］ Georges A,Forestier F,Valli N,et al. Changes in type B natriuretic peptide (BNP) concentrations during cardiac valve replacement ［J］. Eur J Cardiothorac Surg,2004,25(6):941-945.

［20］ 王岚峰,吴双,关秀茹,等.脑钠素与急性心肌梗死预后关系的临床研究 ［J］.中华心血管杂志,2005,33(3):234-237.

［21］ 陈淑芳,徐卓玉,张婷. 脑利钠肽的研究进展 ［J］.齐鲁医学杂志,2005,20(4):367-370.

［22］ Rastan AJ,Bittner HB,Gummert JF,et al. On-pump beating heart versus off-pump coronary artery bypass surgery-evidence of pump-induced myocardial injury ［J］. Eur J Cardiothorac Surg,2005,27(6):1057-1064.

［23］ Hutfless R,Kazanegra R,Madani M,et al. Utility of B-Type Natriuretic Peptide in Predicting Postoperative Complications and Outcomes in Patients Undergoing Heart Surgery ［J］. J Am Coll Cardiol,2004,43(10):1873-1879.

［24］ Gessler P,Knirsch W,Schmitt B,et al. Prognostic value of plasma N-terminal pro-brain natriuretic peptide in children with congenital heart defects and open-heart surgery ［J］. J Pediatr,2006,148(3):372-376.

［25］ 盛学岐,常红,范希文.脑钠素对婴幼儿心力衰竭的诊断价值 ［J］.齐鲁医学杂志,2005,20(6):493-4NMJ96.