毛细血管渗漏综合征防治的研究进展

【关键词】  毛细血管渗漏综合征 体外循环 炎性反应

    毛细血管渗漏综合征（capillary leak syndrome，CLS）是系统性炎性反应综合征（systemic inflammatory response syndrome，SIRS）的一种严重并发症，是以体液和蛋白从机体血管内渗漏到组织间隙中为特征，临床上多表现为全身皮肤和粘膜的进行性水肿、胸腔和腹腔大量渗液、少尿、低血压、低氧血症和低蛋白血症等，可累及全身多个脏器。

    1  发病机制

    CLS的发生是由多种因素共同作用的结果，而体外循环（extracorporeal circulation,ECC）是诱发这一变化的始动因素。目前的研究显示，CLS的发生可能与以下机制有关。

    1.1  内毒素  细菌内毒素的主要化学成份是脂多糖(lipopolysaccharide，LPS)，其能刺激机体产生肿瘤坏死因子（TNF-α），同时具有导致发热反应、促使血管活性物质释放、激活凝血纤溶及补体系统等作用，可引起血管内皮细胞的损伤，产生出血倾向及诱发弥漫性血管内凝血。Rothenburger等研究表明，术前体内抗内毒素核心抗体水平低者，ECC期间血中内毒素水平和白介素-8（IL-8）水平明显升高，ECC后需长时间机械通气支持［1］。Lequier等报道儿童术前体内内毒素水平升高者，ECC术后可并发严重的血流动力障碍，其并发死亡率可达25％［2］。

    1.2  血管内皮生长因子  血管内皮生长因子（VEGF）在炎性反应中具有重要地位。D.Abrahamov.E等研究发现VEGF是与ECC术后发生严重毛细血管渗漏综合征相关的独立因素，VEGF参与提高了血管渗透性，诱导炎性反应，引起体液外渗，进一步加重可导致毛细血管渗漏综合征［3］。

    1.3  补体C4A  Zhang等研究发现ECC引起的毛细血管渗漏征在C4A缺乏的患儿中更为明显，这同C4A的缺乏使机体清除肝素－鱼精蛋白复合物的能力下降，造成后者能长时间停留于体内，加重了补体系统的激活并促发炎性反应［4］。

    1.4  细胞因子失衡  机体在ECC时由于受到多种外源性刺激导致大量炎症因子的生成，如：白介素-6（IL-6），IL-8，TNF-α等 。它们在ECC诱导的炎性反应中的作用已被广泛研究。有研究显示ECC时，血清抗炎介质的释放要迟于致炎介质的释放，而抗炎介质释放的延迟可能是导致炎性反应与抗炎性反应失衡的主要原因，而这与ECC时炎性反应的发生有一定关系［5］。

    1.5   核因子-КB（NF-КB）  NF-КB是一个存在于各种组织细胞中的因子，其广泛参与机体的应激反应和炎性反应。在正常情况下其与抑制因子(IKB)结合，以非活性状态存在于胞浆中。ECC能使其与IKB解体，从而激活NF-КB，在转录水平上调控炎症因子的表达，改变炎性反应、炎性细胞及基因对体外的炎性刺激的应答，是炎性介质合成及级联反应信号传导通路的中心环节。

    2 

    2.1   药物

    2.1.1    磷酸二酯酶4抑制剂（PDE4）  磷酸二酯酶4抑制剂能通过降低TNF-α、弹性蛋白酶的血浆浓度以及中性粒细胞内CD11b的过度表达来有效地减轻ECC引起的炎性反应。细胞因子TNF-α和白介素-1β（IL-1β）对炎性反应的初始阶段具有重要作用，它们能诱导中性粒细胞和血管内皮细胞的活化，参与炎性反应。PDE4能通过增加细胞内环磷酸腺苷（cAMP）的水平，而有效地抑制TNF-α的表达［6］。弹性蛋白酶是由中性粒细胞产生的重要蛋白酶，是导致诸如ECC引起的急性肺损伤的必要的炎性介质。PDE4能明显的抑制ECC停止后血浆弹性蛋白酶浓度的升高。CD11b能使中性粒细胞紧密结合至血管内皮细胞，是导致中性粒细胞外渗的重要炎性介质。而PDE4能抑制CD11b的过度表达，同时能下调血管内皮细胞P-选择素和E－选择素的表达［7］，通过双重作用抑制体外循环引起的炎性反应。

    Masaki Hamamoto等通过对小鼠模型的研究发现PDE4对抑制ECC后的CD11b、TNF-α、弹性蛋白酶的上升均具有明显作用［8］。

    2.1.2   激素  糖皮质激素能减轻ECC时的炎性反应，它能缓解早期炎症过程如降低毛细血管通透性，白细胞迁移及随后的毛细血管增生和胶原蛋白沉积，抑制ECC时炎性因子释放，提高抗炎细胞因子白介素－10（IL-10）的浓度，还能抑制LPS诱导的单核细胞分泌TNF-α，降低NF-КB与DNA结合能力，抑制细胞因子诱导的一氧化氮合酶（iNOS）的表达，通过保护IKB抑制NF-КB的活性［9］。小剂量的糖皮质激素能降低IL-6的浓度，缩短患者的ICU滞留时间，缩短机械通气，减少失血量，在术后早期，减少心肌收缩药物，血管活性药物的使用剂量以及晶体液的输入量［10］。

    2.1.3   蛋白酶抑制剂  抑肽酶作为一种非特异性的丝氨酸蛋白酶抑制剂，通过抑制多种丝氨酸蛋白酶，如激肽释放酶，纤溶酶，弹性蛋白酶，凝血酶等，而减轻ECC时凝血机制的损伤，减少术后的出血量。最近研究还显示，除上述作用外，抑肽酶还具有心肌保护作用。Pelin Karaca等研究证实ECC过程中使用抑肽酶的试验组较对照组不仅术后的出血量减少，而且术后CKMB，cTnT，LDH等指标均明显降低，说明抑肽酶同时具有对缺血再灌注损伤的心肌细胞的保护作用，可能和其降低心肌细胞的氧耗，增加氧供，减少炎性反应有关［11］，但鉴于其严重的过敏反应和肝肾毒性，临床应用存在争议。

    2.1.4    抗氧化剂  由于NF-КB是一种氧敏感的转录因子，被氧自由基通过刺激第二信号系统而迅速激活。术前应用抗氧化剂吡咯烷二硫氨基甲酸酯（PDTC）可以提高细胞内谷胱苷肽的含量，调节细胞的氧化还原状态及活性氧介质(reactive oxygen species，ROS)，阻止IKB磷酸化，从而抑制NF-КB表达和激活，最终导致ECC后TNF-α 、IL-6、IL-8的减少。余杨等研究发现体外循环后，实验组在各时间点的NF-KB基因表达水平及血清炎性细胞因子浓度的增高都明显低于对照组［12］。

    2.1.5  前列腺素E1（PGE1）  PGE1抑制炎性反应的机制可能为通过抑制内皮细胞表达粘附分子，减少中性粒细胞与血管内皮细胞的黏附，抑制白细胞和血小板的聚集［13］，同时PGE1还可减轻CPB引起的中性粒细胞及血小板在肺内聚集、抑制血管内皮细胞的激活，减轻血管内皮细胞损伤，减少全身炎性反应，并减轻由此引起的肺损伤［14］。

    2.1.6  嗜铬蛋白A  嗜铬蛋白A（CgA），是由神经内分泌细胞或神经元细胞储存并分泌的一种蛋白，CgA升高往往出现于神经内分泌瘤或心衰患者。Elisabetta Ferrero等通过诱导患有皮下肿瘤的小鼠逐渐分泌CgA，发现其能阻止由TNF-α引起的肝静脉系统的血管渗漏。根据结构－动力学研究显示，CgA 的作用位点位于其蛋白片段的第7－57位残基上，其作用机制是间接抑制了TNF-α诱导的VE-钙粘附蛋白（VE-cadherin）的下调和阻止成熟内皮细胞的变性。 而在体外的血管渗透性实验发现，CgA还能够通过其蛋白片段的N末端，部分抑制诸如凝血酶和血管内皮生长因子的作用［15］。

    2.1.7  高渗－高张溶液（Hypertonic-Hyperoncotic Solutions，HHS）  HHS常被用于休克患者的体循环及微循环的改善。同样其也能够改善患儿心脏术后的心功能。Michael Schroth等通过随机对照双盲试验，试验组采用7.2％的氯化钠溶液和6％羟乙基淀粉的混合溶液为输入液，对照组采用0.9％的氯化钠溶液为输入液，对患有房室缺的患儿行开心修补术后的动脉压，静脉压，心指数，肺血管外液体指数，心脏收缩容积，体循环阻力等多个指标进行术前及术后各时间段的对照，发现HHS能够增加患儿术后的心肌收缩力，减少体内儿茶酚胺的含量，同时HHS能够降低体循环血管阻力，减轻血管的渗透性，改善微循环，减少肺血管外液体含量，预防诱发毛细血管渗漏［16］。Feng等也证实给予败血症患者早期输入羟乙基淀粉130/0.4（hydroxyethyl starch，HES）通过降低过氧化物酶（MPO），TNF-α，IL-6，和 NF-kB的水平, 同时增加IL-10的水平，减轻肺血管的渗漏［17］。

    2.1.8  一氧化氮合酶抑制剂  一氧化氮（NO）是内皮源性的血管舒张因子，由血管内皮细胞通过一氧化氮合酶（NOS）生成，是调节血管舒缩的重要因子。Choi WI 等利用小鼠模型证实通气诱导肺损伤的微血管渗漏的小鼠体内血管内皮生长因子明显升高，内皮细胞的NOS表达增多，内皮细胞合成NO增多。而应用一氧化氮合酶抑制剂，能够有效减少NOS的表达，调节由于NOS所引起的微血管的渗漏［18］。

    2.1.9   干扰素－β（IFN-β)   已有研究发现腺苷是调控内皮细胞渗透性的重要的内源性调节因子［19］。而5'-核苷酸酶 (5'-NT,CD73) 能将ATP脱磷酸最终形成腺苷。Jan Kiss等体外实验发现IFN－β能够靶向作用于CD73，诱导CD73的表达和增强CD73的活性，使其合成腺苷增多，增强了血管的屏障功能，调节了内皮细胞的渗透性，同时IFN－β还能抑制炎性反应，最终减少了血管渗漏的发生［20］。

    2.2  ECC技术

    2.2.1  循环系统小型化  ECC时为防止血液过度稀释，需要使用大量异体血源，这会促使机体产生炎性反应，而对临床恢复不利。Hickey E等回顾分析患儿研究得出通过运用小型化的ECC系统，能够减少异体血液的使用量，从而减少炎性反应的发生［21］。Kagami Miyaji等也通过实验证实在体重<5 kg的小婴儿ECC过程中，通过使用小型化的ECC系统使预充量从500 ml减少至140 ml，其术后的C反应蛋白（CRP），体重增量百分数（body weight gain， %BWG），机械通气时间等指标显示术后炎性反应减轻，组织性水肿减少，机械通气时间缩短［22］。

    2.2.2  肝素涂层管道  ECC过程中，血液与人工材料接触，促发炎性反应。而肝素涂层技术对于减轻机体的炎性反应有明显作用。肝素涂层管道能够减少补体和白细胞的激活，减少炎性因子的释放，降低白细胞CD11b的表达和血小板的激活。它能通过减少ECC期间血小板的激活，保留更多有功能活性的血小板，以及管道生物相容性的改善，减少纤维蛋白溶解等多条途径来改善术后的凝血功能，减少术后出血。同时肝素涂层管道的应用对于术后肺功能的保护，减少神经系统功能障碍，以及缩短术后患者的ICU滞留时间均有明显改善［23］。

    2.2.3  血液超滤系统  血液超滤作为一种减轻ECC促发的炎性反应的措施已广泛应用于临床。目前使用的超滤装置，其滤膜孔径能使分子量小于6.5万的物质滤出，而绝大多数的炎症因子分子量介于0.65万至3.5万之间，分子量较大的TNF-α也只有1.7万至5万之间，因此从理论上来说，绝大多数的炎性介质都能通过超滤而被滤出［24］。目前临床上应用的超滤方式主要有常规超滤，改良超滤，零平衡超滤［24］。Lin等将30例患儿分为使用甲基强的松龙（MP）组和零平衡超滤（ZBUF）组各15例，进行ECC下的心脏手术，术后发现ZBUF组的血TNF-α，IL-6，IL-8浓度明显低于MP组，术后ZBUF组患儿的机械通气时间较MP组缩短［25］。

    3  结  语

    ECC引起的毛细血管渗漏综合征是心脏手术术后严重的并发症之一，也是影响心脏手术预后的一个重要方面，目前临床上虽已有一些针对性的防治方法，但是尚无一统一有效的防治方案。随着对CLS发病机制研究的不断深入，以及各种防治方法的综合应用，将进一步推进对本病的预防与，改善ECC下心脏手术的预后。

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