不同的腺苷预处理方法在心内直视手术中的心肌保护效果对比

【摘要】  目的 比较心内直视手术中应用不同的腺苷预处理方法的心肌保护效果。方法 将行心内直视手术非紫绀型先天性心脏病及瓣膜病患者60例，按术中应用腺苷预处理的方法的不同随机分为四组（每组15例）。A组：静脉腺苷组；B组：停跳液腺苷组；C组：静脉腺苷+停跳液腺苷组；D组：空白对照组。各组其他处理相同。分别于阻断升主动脉前、阻断升主动脉30 min、开放升主动脉15 min及术后24 h检测血清心肌肌钙蛋白T(cTnT)和丙二醛（MDA）水平。结果 各组血清cTnT、MDA均有明显升高，A组、B组和C组术中、术后血清cTnT、MDA水平均明显低于D组（P＜0.05）。B组与C组cTnT水平在术后24 h有显著性差异（P＜0.05）。结论 腺苷能模拟缺血预处理(IPC) 的心肌保护效应，并且各种处理方法均对缺血心肌有保护作用。在心内直视手术中可以根据客观条件灵活实施不同的腺苷处理方法。

【关键词】  腺苷 心内直视手术 腺苷预处理 心肌保护

    Abstract: OBJECTIVE   To compare the myocardial protective effects of adenosine preconditioning in patients undergoing intracardial surgery under extracorporeal circulation （ECC）. METHODS  Sixty patients with non- cyanotic congenital heart disease or rheumatic heart disease were randomly divided into four groups  (n=15 in each group). Group A: adenosine was intravenously injected from jugular vein. Group B: adenosine was put  in St.Thomas cardioplegic solution. Group C: adenosine was infused from jugular vein and put in cardioplegic solution. Group D: control group. Other experimental conditions were the same. The level of plasma cardiac troponin T (cTnT) and malondialdehyde (MDA) were measured in each group respectively before ECC，30 minutes after the aorta clamping，15 minutes after the aorta declamping and 24 hours after the operation. RESULTS  The level of plasma cTnT and MDA increased significantly in all groups, however, it was notably lower in group A, group B and group C than which in  group D （P＜0.05）. At the stage 24h after operation, the expression of plasma cTnT in group B was  significantly lower than that  in  group  C  (P＜0.05）. CONCLUSION  Adenosine precondition can imitate the effect of myocardial preservation like ischemic precondition  in patients undergoing open cardiac operation under ECC. All adenosine precondition methods used here can protect myocardium from myocardial ischemic- reperfusion injure. So we can select the method flexibly which is the best for cases.

    Key words：   Adenosine;Open heart operation;Adenosine preconditioning;Myocardial preservation

    实践中认识到，损伤性应激过程本身毕竟是一种创伤，如缺血预处理（IPC）时间太短不足以诱发保护机制，而IPC时间过长，则在其过程中的缺氧与代谢废物积聚、能量消耗和再灌注引起的过氧化等，都有一定的细胞损害作用［1］。在IPC作用机制的不同学说中，内源性腺苷介导的心肌保护作用最受重视。为此，我们比较了不同腺苷预处理方法对成熟心肌缺血再灌注损伤的保护作用，现将结果报道如下。

    1  资料与方法

    1.1  病例分组  选择于兰州大学第一心外科进行体外循环（extracorporeal circulation，ECC）心内直视手术的非紫绀型先天性心脏病（CHD）及瓣膜病患者60例，术前心功能Ⅱ-Ⅲ级，男36例，女24例，随机分为静脉腺苷组(A组)、停跳液腺苷组(B组)、静脉腺苷+停跳液腺苷组(C组)和空白对照组(D组)，每组15例。各组男、女比，非紫绀型CHD、二尖瓣置换（MVR）、主动脉置换（AVR）比见表1。

    1.2  方法  所有患者均静吸复合麻醉、中度低温、中度血液稀释，采用STOCKERT-Ⅲ型人工心肺机，进口膜肺。A组通过颈内静脉插管直接输注腺苷到靠近右心房的上腔静脉，以保证心脏局部有较高的浓度，滴速为50～150 μg/（kg·min），总量1.5 g/kg，滴注完5 min后开始转流；B组采用 St.ThomasⅡ停跳液+1 mmol/L腺苷，主动脉阻断后由主动脉根部灌注15～20 ml/kg；C组为A、B组中两种方法结合；D组直接灌注冷St.ThomasⅡ停跳液。

    1.3  检测指标  分别于ECC前、升主动脉（AAO）阻断30 min、心脏复跳15 min、术后24 h采血测定心肌肌钙蛋白T(cTnT)和丙二醛（MDA）。cTnT采用双抗体一步夹心法测定（试剂盒购自北京北方生物技术研究所）。MDA用TBA比色法测定。

    1.4  统计学处理  应用SPSS 10.0统计软件进行统计分析，所有数据用均数±标准差(±s)表示，组间比较用单因素方差分析。P<0.05为差别有显著性，P<0.01为差别有极显著性。

    2  结  果

    2.1  一般临床资料比较  四组患者均由同组手术医生、灌注师、麻醉医生完成。各组患者年龄、体重、AAO阻断时间、ECC时间和手术时间均无统计学差异（P>0.05）。见表1。

    2.2  术后心脏复跳及辅助循环情况  心内操作完成恢复心脏血供后，心脏自动复跳A组12例、B组10例、C组10例、D组6例，A组、B组和C组较D组高，但无统计学差异（P>0.05）；术后应用小剂量多巴胺及多巴酚丁胺辅助循环D组8例、A组4例，B组3例、C组3例。

    2.3  cTnT比较  ECC前和阻断30 min各组均无统计学差异（P>0.05）；再灌注15 min，A组、B组、C组与D组有统计学差异（P<0.01），A组、B组、C组间无统计学差异（P>0.05）。术后24 h，A组、B组、C组与D组有统计学差异（P<0.05和P<0.01），B组、C组间有统计学差异（P<0.05）。见表2。

    2.4  MDA比较  ECC前各组无统计学差异（P>0.05）；阻断30 min、再灌注15 min、术后24 h，A组、B组、C组与D组有统计学差异（P<0.05），A组、B组、C组间无统计学差异（P>0.05）。见表2。

    3  讨  论

    腺苷全称腺嘌呤核苷，是由腺嘌呤和戊糖结合而成，腺苷既是腺嘌呤核苷酸的前体又是其代谢产物，腺苷受体属特异性嘌呤能受体。目前至少有4种，即A1、A2A、A2B及A3受体，其中以A1、A2A、A3受体与心脏关系最密切［2］。A1受体分布在心肌细胞和中性粒细胞中；A2A受体位于中性粒细胞、血管内皮细胞、血管平滑肌和血小板中［1］；A3受体存在于心脏组织中，可能在心肌和心脏的血管内皮细胞上［3］。表1  四组一般临床资料对比表2  四组各时点cTnT、MDA检测值的比较 注：与对照组比较比*P＜0.05，**P＜0.01；与C组比较#P＜0.05

    蛋白下调腺苷酸环化酶的活性，刺激ATP敏感性K+通道开放。可使胞内K+外流，导致心肌细胞膜超极化，减少钙内流［4］。另外，A1受体还参与心肌IPC的触发过程［5］。用腺苷或A1受体激动剂代替缺血预处理（诱导预处理效应的短暂缺血）也可激活预处理双时相保护效应的信号传递级联反应，调动内源性防御机制，从而缩小心肌梗死面积、减轻缺血再灌注损伤［6］。A2A受体的功能：A2A受体兴奋后，通过激活性G蛋白可增强腺苷酸环化酶活性［7］。导致血管扩张，抑制中性粒细胞(PMN)对心肌和冠脉内皮细胞的毒性损伤。已知在再灌注期间PMN粘附内皮细胞是心肌损伤性炎性反应的始动环节，抑制其就可减轻再灌注损伤［8］。A3受体的功能：与A1受体相似，也是抑制腺苷酸环化酶活性，刺激蛋白激酶C转位。初步研究发现，A3受体激动剂具有抑制PMN粘附于冠状动脉内皮细胞上的作用［9］。近年研究证实，A3受体也参与心肌预处理触发过程。A3受体激动剂预处理能增强低温停跳液的心肌保护效果，进一步改善缺血后心功能［10］。

    cTnT是心肌肌钙蛋白复合物的成分之一，它与骨骼肌的TnT源于不同的基因编码，有不同的蛋白质结构，因此有高度的免疫特异性。 由于cTnT的高度心肌特异性、高敏感度、具有诊断的早期性及很宽的诊断窗口期，它已被认为是一种接近理想和全能的标志物。MDA的高低则提示了脂质过氧化的程度、内源性抗氧化的能力。

    我们在本研究中发现各种腺苷预处理方法均获得了良好的心肌保护效果，提示在心内直视手术中可以根据客观条件灵活实施不同的腺苷预处理方法。我们在本研究中还发现腺苷停跳液组与静脉腺苷结合腺苷停跳液组cTnT值在术后24 h有显著性差异，是否为剂量影响还有待于进一步研究。

【】
  ［1］ Suzuki K,Miura T,Miki T,et al.Infarct-size limitation by preconditioning is enhanced by dipyridamole administered before but not after preconditioning:evidence for the role of interstitial adenosine level during preconditioning as a primary determinant of cardioprotection ［J］.J Cardiovasc Pharmacol,1998,31(1):1-9.

［2］ Murry CE,Jennings RB,Reimer KA.Preconditioning with ischemia:a delay of lethal cell injury in ischemic myocardium［J］.circulation,1986,74(5):1124-1136.

［3］ Linden J.New insights into the regulation of inflammation by adenosine［J］.J Clin Invest,2006,116(7):1835-1837.

［4］ Yao Z,Gross GJ.A comparison of adenosine induced cardioprotection and ischemic preconditioning in dogs［J］.circulation,1994,89(3):1229-1236.

［5］ Mubagwa K,Flameng W. Adenosine,adenosine receptors and myocardial protection:an updated overview［J］. Cardiovasc Res, 2001,52(1):25-39.

［6］ 尹晓清，伍硕允，吴炎豪，等，腺苷预处理对体外循环术后心肌钙蛋白变化的影响［J］.胸心血管外科临床杂志,2000,7(2):86.

［7］ 胡志斌，严志焜.三磷酸腺苷敏感性钾通道开放剂与心脏保存液［J］.中国体外循环杂志，2004，2（4）：251-253.

［8］ Wei M,Kuukasjarvi P,Laurikka J,et al.Cardioprotective effect of adenosine pretreatment in coronary artery bypass grafting［J］. Chest, 2001, 120 (3): 860-865.

［9］ Rubin LJ,Johnson LR,Dodam JR,et al.Selective transport of adenosine into porcine coronary smooth muscle［J］.Am J Physiol Heart Circ Physiol,2000,279(3):H1397-1410.

［10］ 潘楚雄，袁克志，张炳熙，等. 缺血预处理对大鼠心肌三磷酸腺苷含量及钠-钾-三磷酸腺苷酶活性的影响［J］.中国体外循环杂志，2005，3（4）：216-218.