促红细胞生长素对充血性心衰患者心功能的影响

                   作者：张勇，杜万红，黄洪波，肖创清，刘小阳 

【摘要】  　　目的 探讨充血性心衰（CHF）并贫血的患者，在EPO加铁剂后，对心脏结构与功能及B型利钠肽水平的影响。方法 32例连续CHF并贫血(80 g/L <血红蛋白<120 g/L)的患者纳入本研究。以随机方法分为治疗组(A组、16例)，皮下注射EPO 12 000 IU/周+每天口服铁剂共4个月。对照组(B组、16例)，每天口服铁剂。 结果 A组患者在随机治疗的4个月中，相对于基础状态血红蛋白增加(P<0．001)，左室内径缩小(P<0．001)，射血分数增加(P<0．05)，心功能分级(P<0．001)与6 min 步行试验(P<0．05)改善，同时血浆中B型利钠肽水平(P<0．01)下降。B组患者在试验期间射血分数(P<0．05)及6 min 步行距离(P<0．05)有所下降，其他指标无明显变化。结论 CHF并贫血

　　Abstract： Objective  To study the effects of erythropoietin (EPO) plus oral iron on cardiac construction, function and B?natriuretic peptide (BNP) level in patients with congestive heart failure (CHF) and anemia.Methods  Thirty?two consecutive subjects with CHF and anemia were enrolled into the study. They were randomized into trial group (Group A, n=16) and control group (Group B, n=16). Group A was administered hypodermal EPO for four months (12,000 iu/week) in addition to daily oral iron, and meanwhile Group B took daily oral iron alone. Results  With respect to the baseline, the patients in Group A demonstrated an increase in hemoglobin (P<0.001), a reduction in left ventricular diastolic diameter (LVDD) (P<0.001), an increase in left ventricular ejection fraction (LVEF) (P<0.05), an improvement in new York Heart Association functional class (P<0.001) and 6-minute walking testing (P<0.05) and a decrease in plasma BNP level (P<0.01), and those in Group B showed a fall in LVEF (P<0.05) and in distance of 6-minute walking testing (P<0.05), and showed no differences in other indexes.Conclusion  In anemic CHF patients, correction of anemia with EPO and iron leads to improvements in cardiac construction and function, and a fall in plasma BNP level.

　　Key  words：congestive heart failure; anemia; cardiac construction; cardiac function; erythropoietin

    充血性心衰(congestive heart failure，CHF)患者约有40%合并有贫血。年龄越大、心衰越重，贫血就更为常见与严重。一旦合并了贫血，常常预示着心功能的进一步恶化、运动能力进一步下降、住院率与死亡率均会上升[1～2]。尽管如此，在对CHF患者的处理中，贫血常常未被重视。促红细胞生长素(erythropoiefin，EPO)主要由肾脏和肝脏产生，作用于红系前体细胞(红素集落形成单位时期)促进红细胞生成。在其他组织内亦发现了EPOmRNA，EPO受体，并见于多种类型的细胞上。动物试验证明：EPO在非红细胞生成组织中可有神经保护与心脏保护活性，EPO组织保护作用能与其促红细胞生成作用相分离[3]。 
 
    本研究用EPO纠正CHF患者的贫血，观察其对患者心脏结构与功能和B型利钠肽水平的影响，确定其是否对CHF患者具有保护作用，为其临床应用于治疗CHF患者提供理论依据。

　　1  对象和方法

　　1．1  对象 

　　本组32例均为在我院门诊就诊的CHF患者，并符合下列条件： (1)由缺血性心脏病， 扩张性心肌病，心瓣膜病引起的CHF；(2)在药物(利尿剂，β?受体阻滞剂，ACEI，螺内脂)治疗下临床症状稳定1个月以上；(3)纽约心功能分级Ⅱ～Ⅳ级；(4)超声心动图射血分数<40％；  (5)血红蛋白<120 g/L 和>80 g/L，血肌酐<25 mg/L。排除标准：需要长期卧床；因外周肌肉疾病与肺病引起运动受限；缺铁性贫血；需要手术治疗的心瓣膜病：持续性的室性心律失常和在6个月以内曾用过EPO治疗的患者。

　　1．2 方法

　　32例患者，以随机、前瞻性研究的方法分为EPO治疗组与对照组，治疗组(A组，16例)重组人EPO(3 000 IU/支，深圳赛保尔公司，批号20070902)3 000 IU/次，皮下注射，4次/周，口服维铁缓释片(含硫酸亚铁525 mg，广东迈特兴华公司，批号20071001)1片/d，对照组(B组，16例)维铁缓释片，1片/d。观察期为4个月。   

　　1．3  B型利钠肽检测 

　　血液标本均在早晨空腹状态下抽取肘静脉血所得，加入EDTA抗凝试管中混匀。B型利钠肽由Triage BNP诊断仪和BNP检测板(Biosite Diagnostics Incorporated公司)检测，自动打印结果。

　　1．4  二维超声心动图 

　　二维超声心动图仪器为PHILIPS Envisor CHD，所有患者在休息状态下常规取胸骨旁左心室长轴切面M型超声，由同一操作者记录3个心动周期的左室舒张末内径、室间隔厚度取平均值，并自动左室射血分数。

　　1．5  6 min 步行试验 

　　所有步行试验均在上午9～11时进行，患者进入试验后首先熟悉试验步骤与环境，休息约15 min 后，要求其沿固定平整的步行道来回行走。在6 min 内尽力行走更远的距离。当其感到需要时，可以中途休息；如果出现明显的心绞痛、呼吸困难或肌肉疼痛时停止试验。每个患者进行2次步行试验，中间休息至少30 min，实验结果取2次的平均值。

　　1．6  统计学方法 

　　将半定量资料转化为定量资料，组内差异以配对t检验进行比较，组间差异以非配对t检验进行比较，所有结果以均数±标准差（x±s）来表达，P<0．05为有统计学意义。

　　2  结果
       
　　A组中2人次出现过短期临床症状加重，1人次因出现明显的呼吸困难而住院，16例患者均完成试验。B组中有1例在入选后第2个月因心源性猝死而退出试验，4人次出现过短期临床症状加重，2人次因心源性肺水肿而入院治疗，共有15例患者完成试验。   
   
　　4个月观察期结束时两组治疗前后各项指标比较见表1。两组患者在处理前的血红蛋白水平、纽约心功能分级、左室射血分数、左室舒张末内径、室间隔厚度、6 min 步行距离与血中B型利钠肽水平无明显差别(P>0．05)。经4个月的处理后，A组患者的血红蛋白明显增加(P<0．001)，纽约心功能分级明显改善(P<0．001)，左室射血分数增加(P<0．05)，左室舒张末内径减少(P<0．001)，6 min 步行距离增加(P<0.05)，B型利钠肽水平下降(P<0．01)，室间隔厚度虽有下降(P>0．20)但无统计学意义。而在B组患者射血分数(P<0．05)与6 min 步行距离(P<0．05)有所下降，其他指标变化不明显。表1  两组治疗前后各项指标改善情况比较（略） 

　　3 讨论
       
　　CHF合并贫血可能是心功能下降造成的肾损伤性贫血。然而并不是所有的CHF患者都合并有肾功能不全，动物试验显示受损心脏可产生肿瘤坏死因子?a(TNF?a)，其可减少肾脏EPO产生而引起贫血。许多CHF病人合并有蛋白尿、低蛋白血症、服用阿司匹林和ACEI等药物可引起贫血[1,8]。贫血本身可造成心功能恶化。Silverberg称这种恶性循环为心-肾-贫血综合征。而且CHF病人合并有贫血往往对所有的抗心衰药物治疗有抵抗，导致病人反复住院治疗[4]。多因素分析证明贫血可作为CHF死亡与住院风险的独立预测因素[5]。B型利钠肽已广泛用于CHF的预测与危险分层，可作为心衰预后的独立预测因素。当血中B型利钠肽浓度增加时，往往表示患者的病情严重、死亡风险增加，其下降表示病情缓解，死亡风险下降[6～7]。   
   
　　EPO作用是通过与特殊受体(EPO受体)结合而实现的，EPO受体不仅仅存在于红系生成组织中，促进红细胞生成，在非红素生成组织中也广泛存在，具有非红细胞生成作用的其他生理作用[9]：(1)抗细胞凋亡的作用[10～11]。(2)抗炎性细胞作用[10]。(3)而对于血管内皮细胞来说，EPO与受体结合后，促进内皮祖细胞增殖与黏附，促进骨髓中内皮祖细胞的动员，导致心脏微血管中内皮祖细胞的归巢增加，同时心肌细胞的血管内皮生长因子的表达增加，而这与新血管的生成强烈相关[12～13]。正是由于EP0改善了患者的贫血状态，以及促进损伤心肌和周围肌肉组织新生血管的生成，使得心脏与周围肌肉组织的缺血、缺氧状态得以纠正，导致心脏收缩功能与运动耐量的增加。CHF患者心脏结构的改变主要是由于心肌细胞的凋亡与炎性细胞因子导致的慢性炎性损伤所引起[10]。EPO与受体结合后，所产生信号分子有抗凋亡与抗炎性细胞因子的作用，因而可改善CHF患者的心脏结构。       
   
　　在本试验中，EP0加口服铁剂治疗，对于CHF并贫血的患者，能改善患者的心脏结构与功能，降低B型利钠肽水平，为EP0用于CHF的治疗提供了临床依据。但仍需要大规模、多中心、较长期的临床试验观察来证明。  

【】
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