急性早幼粒细胞性白血病并发中枢神经系统白血病的临床研究

【摘要】  目的：探讨急性早幼粒细胞性白血病（M3）患者并发中枢神经系统白血病（CNSL）患病率、发病时间及预防性鞘内注射化疗。方法：回顾分析了226例M3合并CNSL28例患者的临床资料，统计学分析采用单因素方差分析。结果：28例（12.4%）的M3患者发生CNSL，发病时间以完全缓解（CR）后1～2年内为多，预防性鞘内注射化疗组发生CNSL比非预防鞘内注射化疗组显著降低（P＜0.05）。结论：M3患者并发CNSL患病率并不低，预防性鞘内注射化疗可显著降低CNSL患病率，预防性鞘内注射最佳时间为CR后1～2年内。

【关键词】  急性早幼粒细胞性白血病；中枢神经系统白血病；全反式维甲酸；亚砷酸；鞘内注射化疗

近年来，随着免疫学、细胞遗传学、分子生物学的及全反式维甲酸（ATRA）、亚砷酸（As2O3）在临床上的广泛应用，急性早幼粒细胞性白血病（M3）患者的完全缓解率和长期无病生存率逐年明显提高。由于中枢神经系统白血病（CNSL）等髓外浸润是导致白血病复发的重要隐患，是影响急性白血病患者预后的重要因素。急性早幼粒细胞性白血病并发CNSL相对较少，临床上对其预防性鞘内注射化疗存在争议。本研究选自1997年6月～2005年6月无锡市第三人民及上海瑞金医院血液科血液科收治的226例M3患者，通过观察其发生CNSL的患病率、发病时间，并比较分析了预防性鞘内注射化疗组与非预防性鞘内注射化疗组两组发生CNSL患病率的差异。

    1   资料与方法

    1.1   一般资料   急性早幼粒细胞性白血病（M3）226例中男120例，女106例，年龄19～54岁，平均31.8岁。均经血常规、骨髓象、细胞化学、免疫及分子生物学检查确诊。未行鞘内注射化疗预防CNSL 117例，缓解期行鞘内注射化疗预防CNSL 108例，两组在年龄、性别及发病时间上差异无统计学意义；于诱导缓解阶段发生CNSL 1例。诊断标准：M3诊断标准均符合[1]，CNSL的诊断符合1987年南宁全国白血病防治研究协作会议关于CNSL的诊断标准[1]。

    1.2   方法

    1.2.1   诱导治疗   226例M3初治均予全反式维甲酸诱导缓解治疗，剂量为30～40 mg/d，治疗达CR。治疗过程中WBC>20×109/L，则加用羟基脲（HU）或蒽环类化疗药或HA以控制WBC，并根据WBC总数随时调整剂量，使WBC控制在10×109/L左右。

    1.2.2   维持及强化治疗   诱导缓解后每月采用DA、HA、ATRA、As2O3方案交替治疗，第1年1个月治1次，第2年两个月治疗1次，第3年3个月治疗1次，第4、5年半年治疗1次。

    1.2.3   复发后治疗   予单用亚砷酸或联合ATRA治疗。

    1.2.4   中枢神经系统白血病防治   （1）缓解期行鞘内注射化疗预防CNSL，采用“0.9%NS 2 ml+MTX 10 mg/Ara-C 50 mg+5 mg DEX”交替鞘内注射化疗，化疗次数为2～3次，间隔时间约3～6个月；（2）对于发生CNSL者，鞘内用药同预防性化疗，隔日1次给药直至中枢神经系统症状消失， 脑脊液检查恢复正常。

    1.3   统计学方法   运用SPSS13.0统计软件进行χ2检验，P<0.05示差异有统计学意义。

    2   结      果

    2.1   M3并发CNSL的发生率   8年内急性早幼粒细胞性白血病226例，每例随访3年以上，发生CNSL 28例（12.4%）。

    2.2   M3并发CNSL发病时间   28例并发CNSL患者具体发生时间为CR前<0.5年1例，CR 0.5~1年8例，1~2年16例，2~3年3例。除1例患者于诱导缓解阶段发生了CNSL，余 27 例均发生于3年的巩固强化与维持阶段。

    2.3   M3患者中预防性鞘内注射化疗组发生CNSL与未预防性鞘内注射化疗组发生CNSL情况比较   1例患者于诱导缓解阶段发生了CNSL，预防性鞘内注射化疗组108例，并发CNSL患者8例（7.4%）；未预防性鞘内注射化疗组117例，并发CNSL患者19例（16.2%）。预防性鞘内注射化疗组并发CNSL发生率显著低于未预防性鞘内注射化疗组（P<0.05），具体情况见表1。

    2.4   随访情况   28例并发CNSL患者经过治疗，目前存活20例，死亡8例（28.6%）死于CNSL后骨髓复发6例，死于CNSL所致中枢神经系统病变2例，未发生CNSL 198例，均随访3年以上。

    3   讨      论

    CNSL是白血病细胞对中枢神经系统的直接浸润，因血脑屏障的存在，大多数药物均不易进入脑脊液。通常难以达到杀伤白血病细胞所需的药物浓度，成为日后白血病复发及耐药难治的根源之一。鞘内注射化疗是预防和治疗CNSL的主要方法，由于鞘内注射会给患者带来不适及有一定副作用和危险性，所以患者在不明其重要性时往往因恐惧而难以接受。目前医疗界对CNSL的预防亦存在不同观点，部分学者认为ANLL并发CNSL的发生率低，无需针对CNSL进行预防治疗[2]。但随着诊疗技术的提高，ANLL患者的存活时间的逐渐延长，其ANLL并发CNSL患病率有上升趋势，国外学者报道其患病率在2.2%~11.0%不等[3-4]。部分学者过去认为M3并发CNSL的发生率更低，没有必要预防性治疗CNSL。但随着ATRA和As2O3在M3临床上使用，其缓解率明显升高，且复发率显著降低，且复发后治疗再次缓解率也明显升高，从而使患者生存时间明显延长，导致M3并发CNSL患病率逐年有所上升。毕竟CNSL是预后不良的指标，故对有望获得长期生存的M3患者适时地进行鞘内注射预防治疗，才可避免CNSL致命并发症发生。

    本研究回顾了8年内226例M3患者，并随访3年以上，M3并发CNSL 28例（12.4%），与国外报道基本一致[3-4]；结果显示，M3并发CNSL多发生于CR期，特别是CR后1～2年内发生率最高。本研究将预防性鞘内注射化疗组与未预防性鞘内注射化疗组发生CNSL情况进行比较，发现预防性鞘内注射化疗组并发CNSL发生率显著低于未预防性鞘内注射化疗组（Ｐ<0.05）。M3合并CNSL病死率28.6%，与刘峥嵘等报道基本一致[5]。因此，在M3患者中预防性鞘内注射化疗可降低CNSL发生率、病死率，延长患者寿命。

    本研究发现M3并发CNSL发生率高达约12.4%，多发生于CR期，特别是CR后1～2年内发生率最高，且预防性鞘内注射化疗组并发CNSL发生率显著低于未预防性鞘内注射化疗组，从而能降低死亡率，延长患者寿命。由于As2O3[6-7]及其它化疗药难以透过血脑屏障，因此对M3行预防性鞘内注射化疗能减少CNSL发生率，尤其对于高白细胞数和复发患者更为重要[8-9]。故本研究认为应对M3行预防性鞘内注射化疗，预防性鞘内注射最佳时间建议为CR后1～2年内。

【】
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[4] Stewart DJ， Kating MJ， McCredie KB， et al. Natural history of central nervous system acute leukemia in adults[J]. Cancer，1981，47（1）:184-196.
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