2型糖尿病合并无症状舒张功能不全患者血清脑钠肽水平的研究
作者：王爱亮，秦晓同，黄一红，景宏美
【摘要】 目的：探讨血清脑钠肽（BNP）在2型糖尿病（DM）患者合并无症状舒张功能不全（ADD）时的变化以及对ADD的诊断价值。方法：选取180例利用超声心动图检测LVEF正常的2型DM患者（按E/A比值分为心功能正常组78例，ADD 1级组8例，ADD 2级组37例及ADD 3级组57例），采用酶联免疫吸附法检测血清BNP，并与30例正常对照组比较分析。结果：2型糖尿病组与正常对照组相比BNP水平均明显增高（P<0.05）；2型糖尿病组各亚组之间相比差异有统计学意义（P<0.05）；BNP与E/A值呈显著负相关（r=-0.848，P<0.01）,随着ADD严重程度的增加，BNP相应升高。结论： BNP可作为判断2型糖尿病患者有无ADD及ADD严重程度的指标;BNP对2型DM合并ADD具有较好的诊断价值。
【关键词】 心功能不全 舒张性 2型糖尿病 脑钠肽
1999年美国心脏学会提出“糖尿病（DM）是一种心血管疾病”。2001年美国国家胆固醇计划成人组第3次报告（ATPⅢ）明确将无冠心病的糖尿病从冠心病的危险因素提升为糖尿病是冠心病的等危症[1]。无症状舒张功能不全是指射血分数正常,心室松弛或充盈功能障碍导致心室血容量减少或心室血容量正常但心室压增高的病理生理状态，DM是无症状舒张功能不全（ADD）主要病因之一，目前对ADD的研究主要集中在其发病机制、诊断、治疗及预防这几个方面。心室肌细胞分泌的BNP检测被证明在诊断收缩性心力衰竭、鉴别心原性呼吸困难等方面有着良好的灵敏度和特异性，但在ADD患者尤其2型DM合并ADD患者的血浆BNP浓度变化却鲜有报道。本研究通过评价2型DM合并ADD患者左室舒张功能的变化，并将其与正常人群相比较；同时探讨BNP在2型DM合并ADD患者中的诊断价值。
1 对象与方法
1.1 研究对象 选取2007年6月~12月期间在南通大学附属心内科或内分泌科住院治疗的患者。经静脉抽血检测空腹(FBG)和餐后血糖(PBG)按照1997年美国糖尿病协会（ADA）提出的糖尿病诊断标准确诊为2 型DM共180例，男88例，女92例，年龄39~73岁，平均56±17岁,入院时空腹血糖及餐后血糖见表1，糖尿病史1～32年。另选取本院健康体检者30例作为正常对照组，男16例，女14例，年龄31~67岁，平均49±18岁。两组性别和年龄差异无统计学意义。排除标准：入选患者需排除脑、肺、肝、肾、除糖尿病以外的内分泌等疾病以及慢性肺原性心脏病、瓣膜性心脏病、心包疾病、持续性或永久性房颤、Ⅱ度以上房室传导阻滞、病窦综合征等心律失常，肥厚型心肌病、二尖瓣或主动脉狭窄、严重的二尖瓣或主动脉瓣反流、有心肌梗死病史者、冠心病（既往有心绞痛发作史且发作时或负荷试验存在心电图ST>0.05 mV）、高血压病(血压>140/90 mmHg)。入选的180例2型DM患者根据Vasan RS等[2] 推荐的ADD超声诊断标准，排除LVEF≤50 %的DM患者，按标准根据E/A比值分为：（1）心功能正常组（n=78）：E/A≥1；（2）ADD 1级组（n=8）：0.8≤E/A <1；（3）ADD 2级组（n=37）：0.6≤E/A<0.8；（4）ADD 3级组（n =57）：E/A<0.6。正常对照组30例。
1.2 研究方法
1.2.1 超声心动图检查。所有2型DM患者入院24~48小时进行超声心动图检查。仪器为西门子SEQUOIA/512心脏彩色多普勒超声诊断仪，探头频率3.5~4.5 MHz；测量指标包括LVEF、LVEDd、LAd、左室后壁、室间隔及二尖瓣舒张早期血流速度（E）和舒张晚期血流速度（A），并LVMI、LAVI。
1.2.2 血清BNP水平测定。所有研究对象于清晨（空腹12 h，心脏彩超前后24 h内），卧床30 min后测右上肢血压3次，取平均值。抽静脉血2 ml，置于含7.5％乙二胺四乙酸二钠（ＥＤＴＡ－Ｎa２）３０ μl，抑肽酶（５００ RＩＵ／ml）３０ μl的抗凝试管内，迅速充分混匀，４ ℃离心３０００ rpm，２０ min分离血清，-２０ ℃贮存待测。实验试剂为ELISA试剂盒（美国MARKET公司生产，批号0213564）。
1.2.3 统计学方法 使用SPSS 16.0统计软件包进行统计分析，计量资料以x±s表示，多组计量资料的比较用方差分析两两比较用q检验，相关性分析采用直线相关分析。P<0. 05为差异有统计学意义。
2 结 果
正常对照组与2型DM组FBG、PBG、SBP、DBP、LVEF、LVEDD、LVMI、LAVI比较见表1。各组BNP分布散点图见图1。
对血清BNP浓度（Y）和E/A值（X）进行相关性分析，得出相关系数为-0.848，双侧Pearson检验，有统计学意义（P<0.01）。说明随着E/A比值的降低，血清BNP水平逐步升高，即随着DD严重程度的增加，BNP相应升高。
3 讨 论
BNP是一种心室分泌，由应激诱导的心脏激素，具有重要的病理生理作用。BNP是肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）的天然拮抗剂，通过减少醛固酮和肾素分泌来抵消肾素-血管紧张素的作用，其参与了血压、血容量以及水盐平衡的调节、提高肾小球滤过率、利钠、利尿、扩张血管、降低体循环血管阻力以及血浆容量，这些均可以起到维护心脏功能的作用[3]。BNP主要由心室肌细胞合成和分泌,来自心内膜下心肌，影响BNP分泌的关键在于心室负荷及室壁张力改变。近来研究表明在2型DM合并心力衰竭患者中有很大一部分是由舒张功能异常所引起的,但其确切原因目前尚未完全清楚。基础研究的理论认为，舒张期是消耗大量ATP的主动过程,而且舒张期的钙离子转运方式是逆化学梯度,DM患者由于糖、脂质代谢的影响及胰岛素抵抗所产生的高胰岛素血症的作用,可不同程度地影响能量利用、离子转运方式[4]，加之糖、脂代谢紊乱，致使蛋白抵抗化学修饰的能力下降，Na+-K+-ATP酶活性改变，造成细胞内高钠、高钙和钾丢失，影响细胞膜除极作用，导致心肌结构和功能的改变，如小动脉壁增厚、微动脉瘤形成和基膜增厚等 ,均可引起DM患者舒张功能异常[5]。在ADD的早期阶段患者多无症状，但神经内分泌系统已被激活，机体处于代偿阶段[6]，在此阶段若能及时诊断、合理处理，往往能控制病情，改善预后。因此,早期识别2型DM患者合并心脏ADD具有重要的临床意义，2型DM合并无症状舒张功能障碍研究较少，DM对心血管的危害作用越来越受到重视。2001 年欧洲心脏病协会提出的心衰指南，第一次将血浆BNP浓度作为一个心衰诊断客观指标。最近大量研究证明,心衰时血浆BNP水平升高，往往早于临床症状，甚至早于其他特殊检查的异常，是反映心室功能异常较敏感和特异的指标之一。李慧敏等[7]研究结果显示：无论无症状舒张性心功能不全还是合并收缩性心衰患者的血浆BNP水平均显著高于左室功能正常组，且舒张性并收缩性左室衰竭患者的血浆BNP水平显著高于单纯舒张性左室衰竭（P<0.05）。Koglin 等[8]研究发现，血浆BNP水平随心功能分级升高而显著升高（P<0.01），与心衰生存指数（HFSS）呈负相关。以上研究提示血浆BNP水平升高程度可能代表心衰的不同阶段。Lubien E等[9]研究认为心衰患者血浆BNP水平与E/A呈显著负相关（P<0.01），提示舒张功能异常可使血浆BNP分泌增加，而心功能降低又进一步促使血浆BNP分泌增加。
近年来报道[10，11]DM患者中BNP基础水平较正常人为高，本研究显示，2型DM组中心功能正常组BNP水平较正常对照组增高，与上述文献报道一致。在本研究中，ADD各组血清BNP水平较心功能正常组升高，并且随着2型DM患者ADD程度的加重，血清BNP水平也不同程度升高，当舒张功能明显受损，E/A 比值<0.6时，血清BNP水平升高更为明显。本研究提示测定血清脑钠素浓度有助于2型DM患者单纯舒张功能不全及其严重程度的判断。Maisel 等[12]研究发现，测定BNP浓度可在高危人群如2型糖尿病患者中筛选心功能不全患者，帮助初治医师判定哪些患者需要进一步检查。近年来研究发现[13]，血清BNP水平与心脏多普勒检查得到的左室充盈参数如E/A比率有明显相关性，利用血清BNP浓度的检测和应用多普勒超声对左室舒张功能不全患者进行诊断是简便、有效的方法，而当舒张功能障碍到达一定严重程度时，影响左房收缩功能，E/A 比值也可能出现假正常化，如果两者结合，相互对照，对左室舒张功能不全患者的诊断和鉴别诊断，其敏感性与特异性就会大大提高，本研究使用左房容积指数(LAVI)来纠正这一偏差，表1显示各组LAVI相比差异无统计学意义。因此除了心脏彩超，BNP可作为一种诊断2型糖尿病合并ADD患者新的指标；舒张功能不全临床症状与收缩功能不全相似，临床诊断困难，尤其无症状患者常被误诊漏诊，且舒张功能不全常早于收缩功能不全，因此BNP对DM合并心功能不全，尤其无症状患者的早期诊断具有重要的临床价值，从而使心功能不全的关口前移，由C、D阶段提早到B阶段甚至A阶段进行早期治疗和干预，有利于延缓或逆转心室重构，改善预后；同时因其检测方便，BNP还能够被用来作为高危无症状DM人群的筛查项目。
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