沙利度胺联合（VAD）方案治疗多发性骨髓瘤

 [摘要]目的：观察沙利度胺联合＜VAD＞方案多发性骨髓瘤的疗效及其不良反应。方法：选择确诊的多发性骨髓瘤患者。沙利度胺-VAD方案：沙利度胺自开始持续给药，每晚睡前口服，剂量从每天100mg开始，以后每周日剂量递增50mg，最高至每日400mg，共服用6月：VAD方案每月一疗程。结果：对治疗前后免疫球蛋白定量、浆细胞比例进行统计学处理。沙利度胺常见的不良反应为皮疹、便秘、嗜睡、乏力、头晕、水肿等。结论：希望得到沙利度胺-VAD方案治疗多发性骨髓瘤不良反应少，耐受性好，且反应率可能提高。
[关键词] 沙利度胺联合＜VAD＞方案；治疗；多发性骨髓瘤
多发性骨髓瘤（MM）是一种发生于中老年的恶性浆细胞肿瘤，大约占所有血液系统恶性肿瘤的10%。目前联合化疗、自体干细胞移植以及蛋白体抑制剂（万珂）虽然提高MM缓解率并延长患者的生存期 ，但最终均复发或化疗产生耐药或价格昂贵。因此，如何延长MM病人的生存期，成为急需解决的问题。本文应用沙利度胺联合＜VAD＞方案治疗11例MM取得了较好的疗效。
1 对象于方法
1.1 对象
   选择11例MM患者，经骨髓细胞学检查、血清（尿）免疫球蛋白、蛋白电泳、影像学等方法诊断均符合多发性骨髓瘤的诊断标准；并且经过多次化疗等方法效果不佳。
其中，男11例，女2例平均年龄56（44～77）岁；分型IgG型7例（63.6%）,IgA型2例(18.2%)，轻链型2例（18.2%）；ⅡA1例 (9.1%),ⅢA8例(72.7%),ⅢB2例(18.2%)；骨髓中浆细胞占43.6%(17.9%～78.2%)；血红蛋白＜10g/L6例(54.5%)；血小板＜75×109/L。
病程平均25.6(6～48)个月；曾经应用过的化疗平均7.5(2～10)个（包括M2、VAD、CVAMP、ESHAP、MOFP、CE、CEAP、ATO等）。
1.2 方法
  沙利度胺-VAD方案：沙利度胺自开始持续给药，每晚睡前口服，剂量从每天100mg开始，以后每周日剂量递增50mg，最高至每日400mg，共服用6月：＜VAD＞方案：长春新碱0.5mg，iv，30min，d1-4，9-12；阿霉素10-20mg，iv，30min，d1-4，9-12；地塞米松15-20mg，iv，d1-4，9-12；每月一疗程。
1.3 疗效判断
根据张之南《血液病疗效与诊断标准》
2 结果
2.1 临床疗效
   结果显示：11例例患者中，1例MM达完全缓解（CR率9.1%），4例达部分缓解（PR率36.4%）,总有效率45.5%,3例稳定(27.3%),3例无效。目前有效的5例患者中，全部稳定，最长21个月。
2.2 不良反应
   患者的不良反应见表1。
表1  
不良反应 发热 恶心
呕吐 乏力 腹泻 便秘 食欲
不振 神经
病变 肌无力 水肿 骨痛 肌痛 贫血 WBC减少 GTP异常
例数 1 3 5 0 4 6 0 0 0 1 0 0 3 1
讨论：本研究应用沙利度胺-VAD方案治疗多发性骨髓瘤，应观察到其反应率高于VAD方案。沙利度胺的作用机制尚不时分明确。具报道与以下机制有关：1、抗血管新生与促进新生血管的凋亡。2、通过游离基团使DNA发生氧化损伤，直接抑制多发性骨髓瘤/骨髓基质细胞的相互作用，间接的影响骨髓瘤细胞的生长与生存。3、通过影响黏附分子而改变骨髓瘤细胞/骨髓基质细胞间的相互作用，间接的影响骨髓瘤细胞的生长与生存。4、通过影响细胞因子（IL-6、IL-1b、IL-10、TNF-α、VEGF、BFGF2等）的分泌及活性，IL-6是具有多种效应的细胞因子，具有免疫调节作用，其既具有刺激肿瘤细胞生长的作用，又具有抗肿瘤作用。一方面，IL-6是骨髓瘤细胞生长的重要因子，其可通过激活Ras依赖的有丝分裂原活化的蛋白激酶（MAPK）途径促进骨髓瘤细胞的增殖，并抑制MM细胞的凋亡；另一方面,IL-6可通过诱导IL-2受体的表达和刺激T淋巴细胞的增殖来增强细胞毒T细胞的细胞毒作用,通过杀伤(NK)细胞的增殖,上调其表面黏附分子的表达及拮抗转化生长因子的抑制作用来增强NK细胞的杀伤活性.改变骨髓瘤细胞/骨髓基质细胞的生长存活及耐药性。5、增加了CD8＋T细胞，促进TNF-α与IL-2的分泌而影响骨髓瘤细胞。6、直接刺激细胞毒T细胞。7、与辅助T细胞相互作用而影响IL-4、IL-5、IL-2R等水平。长春新碱、表阿霉素的抗肿瘤作用分别是通过阻断DNA的复制和促使其断裂而达到抑制肿瘤细胞生长的目的。沙利度胺与地塞米松联合应用时，不仅作用于肿瘤细胞的自我复制，同时作用于支持肿瘤细胞增生的微环境，使肿瘤细胞失去赖以生存的基础。故提示沙利度胺和VAD方案治疗多发性骨髓瘤可能有协同作用。沙利度胺每晚用药，白天不嗜睡而晚上有助于睡眠；每周递增50mg，目前未见报道沙利度胺引起的不可逆的神经病变及深静脉血栓。

[1]  张之南，主编.《血液病诊断及疗效标准》.第二版.北京.北京出版社，1998.
[2]  王京华,张剑.多发性骨髓瘤患者白细胞介素-6及其受体变化研究.临床血液学杂志,2004,17(6)：350-351.
[3]  李娟,罗绍凯,洪文德,等.沙利度胺对难治、复发多发性骨髓瘤患者骨髓微环境的影响.癌症,2003,22(4)：346-349.
[4]  杨云，张王刚，陈银霞，等.沙利度胺对多发性骨髓瘤患者细胞因子影响的临床研究.临床血液学,2007,99(5)：272-273.
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