心脏外科患者围手术期高血糖的研究进展
【关键词】 心脏外科;围手术期;体外循环;高血糖
近年来人们发现，体外循环(cardiopulmonary bypass,CPB)术后患者的并发症与高血糖密切相关。对高血糖病理生理的深入了解、围手术期严密监控血糖水平可能对改善患者预后有益。
1 术中高血糖的原因
1.1 手术创伤和应激反应 高血糖是手术创伤所致应激反应的表现之一，心脏手术患者高血糖的程度更高，与术后并发症和死亡率的关系也更加密切[1]。
1.1.1 胰岛素抵抗 急性重症疾病、创伤等可导致胰岛素抵抗、糖耐量异常及血糖升高，有人称之为“创伤性糖尿病”[2]。在这种病理状态下，尽管血糖水平升高、胰岛素释放增多，但肝脏通过糖异生仍然可以产生过多的葡萄糖。在肝脏、骨骼肌、心肌中都可观察到胰岛素抵抗，此时胰岛素激活的葡萄糖摄取明显降低。糖尿病患者胰岛素受体的IRS-1-PI3K信号转导途径受到抑制，导致糖代谢异常。代偿性升高的葡萄糖通过胰岛素受体的另一信号转导途径(Ras-MAPK途径)发挥其促增生作用，导致视网膜新生血管形成、动脉粥样硬化等血管并发症。在应激状态下的胰岛素抵抗是否也仅累及IRS-1-PI3K，是否导致类似的血管并发症还不清楚[2]。
1.1.2 内分泌作用 应激反应中由于交感神经系统兴奋，产生多种具有升高血糖作用的激素，包括儿茶酚胺、皮质醇、胰高血糖素、肾素-血管紧张素系统及生长激素等。即使短小手术导致的升糖激素水平轻度升高，也可产生明显的胰岛素抵抗。
1.1.3 炎性介质和细胞因子的作用 手术创伤及应激可导致细胞因子、炎性介质、氧自由基的大量释放。促炎性细胞因子可以影响胰岛素受体的信号转导[3]、参与氧自由基介导的抗胰岛素作用[4]，也可以通过促进升糖激素的分泌间接升高血糖。值得注意的是糖尿病患者在CPB期间，某些炎性介质如白介素(IL)-8和IL-1β的基因表达上调达4倍之多，而这种变化在非糖尿病患者中并不存在[5]，提示糖尿病患者CPB中的炎性反应更加明显。
1.2 CPB的影响 很久以前人们就发现CPB中常发生明显的高血糖，高血糖的程度与预充液成分、温度、术中用药等多种因素有关。糖尿病患者术中血糖升高更加明显。
1.2.1 CPB中葡萄糖产生增加 CPB可以明显增加手术造成的应激反应，促进肾上腺素和去甲肾上腺素的分泌，肾上腺皮质激素和生长激素水平则在CPB即将结束时开始升高并延续至术后早期，如上所述，这些升糖激素可造成血糖升高。另外术中给予外源性糖皮质激素也可造成术后高血糖[6]。低温CPB时胰岛素分泌减少，从而使糖异生、糖原分解增加，葡萄糖合成及向细胞内转移减少，造成高血糖。
1.2.2 CPB中葡萄糖的清除及利用减少 正常情况下血糖水平超过10.0 mmol/L时将出现尿糖，CPB中当血糖超过肾糖阈时却无明显尿糖，提示肾小管对葡萄糖的重吸收增加[7]。
1.2.3 CPB中的外源性葡萄糖摄入 预充液成份及CPB中给予葡萄糖量的多少将影响高血糖的程度，不含糖的预充液可以明显降低CPB过程中的血糖水平[8]，但对婴幼儿患者有发生低血糖的可能，需要严密监测血糖。
1.2.4 低温的影响 低温可促进儿茶酚胺的释放，后者抑制胰岛素的分泌并促进葡萄糖的产生。低温可直接抑制胰岛素的分泌，容易产生低钾血症，低钾加重胰岛素抵抗[9]。
1.2.5 高氧血症的影响 动物试验中，动脉血氧分压大于300 mmHg时血糖可升高2倍，氧分压和血糖水平存在相关关系。即使氧分压恢复正常，血糖也仍有升高[10]。有人认为高氧通过减少葡萄糖转运体GLUT-4、增加肝细胞受体对胰高血糖素的反应性升高血糖[11]。
1.3 术前代谢状况
如前所述，糖尿病患者在CPB中炎性反应更加严重，因此血糖升高也更明显。另有研究表明术前合并代谢综合征的患者与无代谢综合征者相比，CPB中平均血糖水平升高、术后合并胰岛素抵抗者增多、C反应蛋白升高，也反映了术前代谢状况和术中炎性反应和高血糖的关系[12]。Cammu等证实诱导前血糖水平和体重指数都是术中血糖控制不佳的预测因子[13]。
2 高血糖对机体的影响
CPB中高血糖将对患者产生诸多不良影响。高血糖是心脏手术死亡率升高的独立危险因素，术后血糖控制不佳者术后院内死亡率、术后心梗发生率、肺部及肾脏并发症发生率都有所升高 [14]。糖尿病患者如术中血糖控制不佳(经胰岛素后，连续4次测定血糖>11.1 mmol/L)，则术后循环、呼吸、感染、神经、泌尿等系统并发症将明显增加[15]。
2.1 高血糖对免疫功能的影响 近年来CPB及高血糖对免疫系统的影响逐渐受到重视。高血糖和胰岛素抵抗可以从多方面对免疫应答的多个环节造成影响。因此糖尿病患者在心脏手术围术期易发生感染，而通过控制血糖可以提高糖尿病患者的免疫力。
利用胰岛素控制血糖可以提高中性粒细胞细胞的数量及吞噬功能[16-17]。
呼吸爆发是吞噬细胞主要的杀菌机制，此过程中活化的巨噬细胞内部会产生显著的有氧代谢爆发,由还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸(reduced form of nicotinamide-adenine dinucleotide phosphate，NADPH)经含有黄素腺嘌呤二核苷酸(flavine-adenine dinucleotide，FAD)的细胞膜黄素蛋白转移至细胞色素b558,最终产生丰富的反应性氧中间体。高血糖可以通过抑制葡萄糖-6磷酸脱氢酶减少NADPH的生成，并进一步抑制呼吸爆发，减少活性氧代谢产物的生成[18-19]。将中性粒细胞置于正常血糖环境中，其产生活性氧代谢产物的能力可以恢复[20]。
胰岛素除了参与调节糖代谢以外，对机体免疫系统及炎性反应也有影响。胰岛素可以介导趋化作用，而高血糖可以通过激活蛋白激酶C抑制趋化作用[21]。胰岛素还具有抗炎效应，如抑制急性期反应并减少C反应蛋白的产生[22]，接受静脉胰岛素的脑死亡动物的心、肝、肾组织内炎性介质减少[23]。CPB期间由于胰岛素释放不足，其对免疫系统的影响将更加明显。
2.2 高血糖对循环系统的影响 CPB心脏停跳及心肌缺血期间，心肌细胞能量代谢发生改变，从葡萄糖供能转变为游离脂肪酸供能。这一改变不但使氧耗增加，而且使脂肪酸毒性代谢产物增加，从而抑制心肌功能、诱发心律失常。当血液中儿茶酚胺水平升高时，上述改变将更加明显。胰岛素可以使心肌细胞较多地利用葡萄糖供能，因此可以减少氧耗、充分利用糖原储备、清除游离脂肪酸并增加细胞内钾浓度[24]。胰岛素的这种效应是通过激活葡萄糖磷酸化及其向细胞内转移实现的，另外激活丙酮酸脱氢酶可以抑制游离脂肪酸的代谢并减少其毒性中间代谢产物。
极化液最早被应用于急性心肌梗死后的患者以减少梗死面积，也被用于CPB术中。目前极化液尚未做为常规疗法而被广泛接受，Bothe等人通过荟萃分析对极化液的疗效进行了评价[25]。他们认为极化液有可能增加心脏手术后患者的心肌收缩力并减少房颤的发生，但确切的结论需要更大规模的随机对照试验进一步确认。有作者认为，极化液治疗效果不十分确切，可能与同时输入葡萄糖导致血糖升高有关，如果单独输入胰岛素则可获得改善心肌代谢的益处，并避免高血糖带来的不良影响[1]。
2.3 高血糖对中枢神经系统的影响 在多项动物试验中发现，高血糖对中枢神经系统存在负面影响。高血糖可以在脑缺血时加重脑组织损伤、增加脑组织内的乳酸和谷氨酸、使脑细胞内外的酸中毒加重、促进水肿形成、减少脑的再灌注、促进脑组织异常放电、加速组织学异常改变、扩大梗死面积[26]。低温可以部分缓解上述效应。但临床研究的结果却不尽相同。de Ferranti S等分析了171名接受深低温低流量或停循环CPB手术患儿血糖水平和神经系统变化的关系，他们发现低血糖与脑电图恢复缓慢和脑电图上癫痫样波形有关，而高血糖与神经系统并发症无明显关联，他们认为在新生儿心脏手术中避免低血糖更加重要[27]。由于动物试验和临床研究的结论不一致，目前成人深低温停循环时最好将血糖控制在正常范围。有人担心术中积极的胰岛素治疗将导致低血糖相关的并发症，但低血糖引起的不良反应都属一过性，密切监测血糖并及时处理完全可以避免术中低血糖。
3 控制血糖的意义
3.1 高血糖可造成不良的临床后果 早在20世纪末人们就发现高血糖是危重疾病的一种表现，但以往一直认为高血糖是一种应激状态下有利的适应性反应。过去的观点是危重患者血糖不超过12.2 mmol/L就无需处理[28]，中度升高的血糖对不依赖胰岛素摄取葡萄糖的组织如脑组织有利。但随后的研究表明，不论原发疾病如何、不论成人或儿童，即使轻度的血糖升高也是增加死亡率和并发症的危险因素[29-30]。Porter等[31]的研究表明空腹血糖≥6.1 mmol/L的急性心肌梗死患者，接受PCI治疗后的30天死亡率明显升高。另外，Muhlestein等也发现接受冠脉介入治疗的患者，空腹血糖轻度升高达6.0 mmol/L即可明显提高死亡率[32]。接受CPB下心脏手术的患者，术中高血糖是延迟拔管及术后死亡的危险因素[14，33]，另有学者发现冠脉旁路移植术后早期血糖在5.6 mmol/L以上者，术后并发症及死亡率明显增加[34]。在非心脏疾病危重患者中，如创伤、烧伤、脑损伤、卒中，高血糖与低存活率、住院时间延长、机械通气时间延长、功能恢复不良等直接相关。
3.2 严格控制血糖获益明显 Van den Berghe等主持的一项前瞻性、随机、对照试验首次证实危重患者血糖控制在11.1 mmol/L以下是不够的，用胰岛素进行严格的血糖控制可使患者获益[35]。外科ICU患者被分为试验组和对照组，试验组接受强化胰岛素治疗，治疗目标是控制血4.4～6.1 mmol/L，结果是血糖维持在5.0～5.6 mmol/L范围内，对照组接受常规胰岛素治疗，血糖超过11.9 mmol/L给予胰岛素，结果是血糖维持在8.3～8.9 mmol/L。试验组患者在ICU期间始终接受胰岛素强化治疗，而转入普通病房后改为胰岛素常规治疗。血糖<2.2 mmol/L的情况在试验组更多，但不伴有不良事件的发生。试验结果表明，严格的血糖控制可以降低ICU期间的各种原因所致的死亡率，尤其是在ICU时间大于5天的患者获益更明显，死亡率从20.2%降低至10.6%。除了降低死亡率，胰岛素治疗还可减少危重患者的多种并发症，如需要透析或血液滤过的急性肾衰减少了41%、血行感染减少46%、多发性神经病减少44%，肝功能异常及贫血的发生率也有所降低。另外试验组患者机械通气时间及ICU驻留时间都明显缩短。随后的研究表明，利用Leuven胰岛素方案在内科危重患者中可取得类似的疗效[36]。在ICU至少停留3天的患者，通过强化胰岛素治疗，死亡率从52.5%降低至43%。另外胰岛素强化治疗因其可降低并发症及ICU时间而节约医疗费用[37]。亚组分析表明，心脏手术患者接受胰岛素强化治疗对院内死亡率和合并症的影响与上述结果类似，随访4年后发现接受强化胰岛素治疗的患者仍具有较低的死亡率[38]。
3.3 胰岛素改善预后的机制
3.3.1 降低葡萄糖的毒性 Leuven研究发现，血糖水平与死亡率及并发症发生率呈线性相关，即血糖越高死亡率越高、并发症越多[35]。在糖尿病患者中，血糖升高需要较长时间才能对人体造成损害，但在危重患者中这种毒性进程被大大加速。体内多种细胞可以不依赖胰岛素摄取葡萄糖，如神经原、内皮细胞、上皮细胞、免疫细胞等，3种葡萄糖转运体在其中具有重要作用。高血糖可以下调葡萄糖转运体-1(GLUT-1)的表达，避免细胞内葡萄糖超载。应激状态下产生的细胞因子、内皮素、血管紧张素等可增加GLUT-1的表达，导致细胞内葡萄糖累积。葡萄糖在细胞内经糖酵解依次产生丙酮酸、乙酰辅酶A，后者经三羧酸循环和氧化磷酸化产生ATP，同时产生超氧化物。当细胞内葡萄糖超载时产生的过氧化物过多，过氧化物与一氧化氮形成过氧化亚硝酸盐。应激时由于一氧化氮合成较多，同时低氧再灌注损伤产生较多过氧化物，导致更多的过氧化亚硝酸盐产生。过氧化亚硝酸盐可以导致细胞内多种蛋白硝化，如线粒体复合物、超氧化物歧化酶，使电子传递链异常及氧自由基清除障碍，并导致细胞毒性。如前所述，危重患者多有胰岛素抵抗，尤以肝脏明显。胰岛素不能通过对糖原合成和糖异生的调节降低血糖，而主要通过增加骨骼肌对葡萄糖的摄取，虽然骨骼肌也存在一定程度的胰岛素抵抗。
3.3.2 胰岛素的直接作用 Leuven试验中观察到癫痫发作减少与胰岛素的直接神经保护作用有关。试验表明胰岛素可以抑制胶质细胞对γ-氨基丁酸(γ-aminobutyric acid，GABA)的摄取、增加GABA受体的数量及敏感性，通过GABA的作用产生神经保护效应[39]。应激时甘油三酯升高，高密度脂蛋白(high density lipoprotein，HDL)和低密度脂蛋白(low-density lipoprotein，LDL)降低，胰岛素可以改变上述情况。多元回归分析发现，胰岛素的调血脂作用可以降低危重患者的死亡率及器官功能障碍。胰岛素可以抑制CPB导致的炎性反应，Albacker 等发现择期冠脉旁路移植术患者在术中接受大剂量静脉胰岛素，不但可以改善血糖，而且术后早期肿瘤坏死因子及IL-6、IL-8水平都明显低于常规胰岛素治疗患者[22]。胰岛素可以抑制细胞凋亡，并产生心肌保护作用[40]。胰岛素可以减少内皮细胞表面黏附分子的表达，可能由此减少白细胞黏附和向组织中转移，并减少白细胞介导的组织损伤[2]。
4 CPB中控制血糖的方法
理想的胰岛素治疗方案可以将血糖维持在正常范围，避免血糖过高或过低及其他与代谢相关的并发症，并且操作简便。过去认为当血糖>11.1 mmol/L时应予干预，但目前有学者认为血糖>6.1 mmol/L时就应处理，并将围手术期血糖控制在6.1 mmol/L左右[41]。目前胰岛素的应用主要有两类方法，一是根据血糖监测的结果调整胰岛素静脉泵入的速度，必要时以弹丸式注射为补充。另一类则是应用胰岛素/葡萄糖钳夹技术，但目前尚未有公认的最佳胰岛素治疗方案。同时对于胰岛素治疗的必要性、时机、目标血糖水平等方面仍存有争议。心脏停搏液内加入胰岛素不但有利于减轻围手术期高血糖，对部分患者术后恢复也有益处，有学者发现对于不稳定心绞痛和左室肥厚的患者在停搏液内加入胰岛素可提供更好的心肌保护，表现为心肌酶水平降低、自动复跳率提高及术后房颤发生率降低。因此含胰岛素的停搏液做为一种新的控制血糖的方法值得进一步研究[42]。
尽管目前多数学者推荐心脏手术中严格控制血糖，但也有学者持不同意见。Gandhi等认为，在CPB术中严格控制血糖不能降低术后死亡率和并发症，还有可能增加卒中风险，因此术中胰岛素强化治疗尚不能做为常规。他们认为观察性研究发现的高血糖与并发症的关联不等同于因果关系，高血糖可能只是机体应激程度的反映，而不是直接的致病因素。这样，术中血糖控制的费用及低血糖等并发症将超过患者的受益[43]。另外也有学者认为没有必要将术中血糖过于严格地控制，术中血糖在8.3 mmol/L以下与11.1 mmol/L以下相比，并不能改善术后血糖水平[41]。而且术中胰岛素治疗可能导致低血糖，出现意识模糊、眩晕、癫痫发作、低血钾、心律失常等。以上分析表明，或许术后血糖较术中血糖对患者预后的影响更大，CPB中严格控制血糖的安全性、有效性以及开始治疗的时机及最佳胰岛素输注方案尚需要通过更多的前瞻性、随机、对照临床试验进一步明确。
5 小 结
胰岛素通过降低血糖及其本身的代谢及非代谢效应对危重患者产生保护作用，但胰岛素受体通过何种信号通路完成上述效应尚不清楚。监测血糖是监测胰岛素用量的最佳指标，如果血糖维持在正常范围，既可避免葡萄糖的毒性，又可使体内胰岛素达到一定水平，以发挥其不依赖葡萄糖的保护作用。
在糖尿病或非糖尿病患者中，术中血糖控制不佳都与不良的临床后果相关[14]，术中严密监测血糖是十分必要的，但二者之间的因果关系需进一步证实。在诸多研究胰岛素治疗方案的试验中，不论术中血糖是否被控制在正常范围，患者术后血糖均有改善，并产生较好的临床转归[35]，可能术后血糖对预后影响更大。
血糖升高后再给予静脉胰岛素治疗往往效果不佳，因此糖尿病患者如果术前血糖控制良好，术中血糖在正常范围的可能性就较大[44]。胰岛素泵入的方式优于根据血糖监测结果弹丸式给药，心脏外科患者不提倡皮下注射胰岛。胰岛素/葡萄糖钳夹技术可能提供术中良好的血糖控制，但需更多的临床试验证实其有效性和安全性。另外血糖在何种水平开始处理，以及将血糖控制在何种范围会产生最佳的临床转归也需要进一步研究。
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