体外膜肺氧合与脑损伤
【关键词】 体外膜肺氧合;脑自动调节能力;脑血管活性;脑氧代谢
脑损伤是体外膜肺氧合(extracorporeal membrane oxygenation, ECMO)的严重并发症，许多研究表明，接受ECMO的患者发生神经系统并发症的几率比未接受者高[1-2]。Lequier等人研究了5岁以下的儿童接受ECMO支持治疗后发生神经系统相关并发症的情况，发现12.5%的患儿发生脑瘫，62.5%的患儿经心家诊断有行为异常[2]。Risnes等报道了成人ECMO后，41%的患者有神经心理障碍，52%的患者发现神经影像学异常，41%的患者检测到病理性脑电波[1]。目前，关于ECMO相关脑损伤产生机制的研究普遍支持多方面因素综合作用的观点，涉及脑血流动力学、脑血管活性、脑组织氧代谢等多种机理。
1 ECMO对脑的影响
1.1 脑自动调节能力(cerebral autoregulation，CA)和脑血流量(cerebral blood flow，CBF) CA对于维持脑部血流和代谢的稳定十分重要。缺氧、高碳酸血症等情况下，CA范围缩小，脑组织对抗机体的各种病理生理变化(如低血压)的能力降低，脑组织更易受到损伤。
许多研究表明，ECMO对CA产生影响。Tweed和Short等分别发现在长时间严重缺氧后，CA下降[3-4]，此时，用ECMO进行治疗进一步使CA丧失[4]。1993年，Short等用新生小羊研究发现，静脉-动脉ECMO(vein-artery ECMO，VA ECMO)支持使得CA范围缩小：脑灌注压<40mmHg时CBF减少(对照组在脑灌注压<25mmHg时CBF仍无变化)[5];1996年，他们用同样的动物模型进行了静脉-静脉ECMO(vein-vein ECMO，VV ECMO)支持对CA影响的研究，结果显示当脑灌注压<25 mmHg时，ECMO组动物CBF显著下降，而对照组CBF没有改变;同时，ECMO组动物的脑氧运输和代谢速率都比对照组低，提示ECMO组动物CA障碍[6]。ECMO过程中泵的流量也与CBF相关，当泵流量为150 ml/(kg·min)时，VA ECMO对CBF、氧代谢率和脑组织对氧的摄取能力不变，而泵流量减低(如100 ml/(kg·min))，CBF下降明显[7]。
然而， VA ECMO和VV ECMO对脑组织血流动力学影响不同。ECMO流量为100 ml/(kg·min)时，VA ECMO使大脑皮层血流量在2 min内降低25%，并伴随脑血管阻力升高;相同泵流量下，VV ECMO不会改变CBF和脑血管阻力。两种模式对脑的不同影响，可能由于VA ECMO基本为平流灌注，而VV ECMO有部分心脏搏动供血。此外，两种模式下血中血管活性物质的成分不同和血管反应性的差异也是可能原因[8]。
1.2 脑血管活性(cerebrolvascular activity，CVA) ECMO过程中，CA下降和CBF降低伴随着脑血管阻力升高[8]，这意味着CVA的改变。早期研究发现VA ECMO能够改变脑血管反应性，使得CA障碍[5]，这种改变在VV ECMO中没有发生，可能是因为VA ECMO的平流灌注所致[6，9]，这种血管活性改变的机制尚不明确。有人发现在VA ECMO中，脑血管对N硝基左旋精氨酸反应性降低(血管收缩程度比对照组弱)，提示该变化可能与血管腔内NO生成减少有关[10]。正常的血管肌源性反应是维持血管张力、自动调节能力和毛细血管静水压力的基础。血管肌源性反应与内皮细胞功能密切相关[9]，其调节机制涉及机电耦联、转换运输酶、第二信使、细胞骨架结构和细胞外基质等方面[11]。Ingyinn等研究了VA ECMO支持后，在血钙、血镁、温度、PCO2、PaO2相同的情况下，血管对乙酰胆碱(内皮依赖性血管舒张剂)、3-吗啉-悉尼酮亚胺(SIN-1)(非内皮依赖性血管舒张剂)的反应，发现乙酰胆碱作用后，VA ECMO组动物血管不但不舒张，反而收缩了;当加入SIN-1(外源性NO生成剂)后，两组血管管径无显著差异[9]，提示VA ECMO中血管活性的改变与内皮细胞受损、NO不能正常生成有关。还有研究表明，血流量与压力会影响血管的活性。这种压力的作用机制可能与平滑肌细胞胞膜上的离子通道和酶类引起第二信使和蛋白激酶的激活，引起胞内钙离子浓度改变，从而引起收缩蛋白的作用变化有关[11]。Thorin-Trescases和Bevan研究了血流与压力对正常小兔脑动脉反应性的影响，发现在血管腔内流量和压力较低时，血管舒张功能依赖于内皮的作用;而在腔内压力较高(40～80 mmHg)时，血管收缩与腔内高压直接相关，与内皮功能无关[12];Ingyinn等[9]用新生小羊研究发现，在VA ECMO支持后，无论是低腔内压还是中高腔内压(20～70 mmHg)下，脑血管的肌源性收缩功能都异常，提示内皮功能受损。因此，VA ECMO对CVA的影响涉及血管腔内压力和血流，血管内皮功能改变等方面，其机制可能是NO生成通路的异常。VV ECMO与VA ECMO对CVA作用的差异可能与两种模式不同的血流途径和是否搏动灌注(pulsatile perfusion，PP)有关;VA ECMO患者进入肺内的血流减少，而肺能够清除一些缩血管物质，分泌舒血管物质，由此脑血管收缩和舒张功能发生改变[8];VV ECMO的PP中液体剪切力和搏动波幅可刺激NO的生成[13]，使脑血管舒张功能改善，其中可能涉及一系列信号传导机制，尚未明确。
1.3 脑氧代谢(cerebral oxygen metabolism，COM)COM与脑组织氧需求量、血氧供给量、血中氧化和还原血红蛋白浓度、脑氧饱和度、红细胞释放氧的能力等相关。ECMO过程中，CBF和CVA的改变、静脉回流、膜肺氧合能力等因素均影响着COM。
许多研究证实，ECMO手术操作过程中发现脑血氧含量降低[14]。Van Heijst等研究发现，在新生儿ECMO中，右侧颈内动脉结扎(internal carotid artery ligation，ICAL)后，血中氧合型血红蛋白含量降低，还原型血红蛋白含量升高，这种改变使得脑氧总量减少，导致短暂的脑缺血损伤[14]。不仅如此，在ECMO的插管过程中，患者也会出现脑缺氧状态[15]，这种状态加上插管过程中产生的微小栓子可使脑损伤加重[1]。Fenik等的研究监测了17个新生儿在手术和ECMO前后脑血氧饱和度的变化，分析外科手术前、手术开始时、ICAL、颈内静脉结扎(internal jugular vein ligation，IJVL)、ECMO前(ECMO开始前2 min)、ECMO后30 min、60 min、6 h 8个时点脑氧饱和度的情况，结果显示，大部分患儿在ECMO开始前脑氧饱和度降低。该研究连续监测脑氧饱和度，发现在ICAL和ECMO开始的间期，脑氧饱和度降至最低(49.2%±17.3%)，此后ECMO的启动使脑氧饱和度迅速回升(>60%)[16]。该结果提示颈内动脉和静脉的结扎会导致脑氧饱和度下降，结扎与ECMO开始之间的间歇期越长，脑组织缺氧越严重。因此，临床实践中，我们应该在插管和结扎血管后，尽快开始ECMO支持，以缩短脑组织的缺氧时间。
2 ECMO与脑损伤
2.1 ECMO中的危险因素 缺血和颅内出血在ECMO中比较常见，也是引起患者脑损伤和患儿神经系统发育障碍的主要原因。VA ECMO与VV ECMO的差别主要是VA ECMO是心肺联合支持，整个过程基本为平流灌注，在小儿VA ECMO中还需要结扎右侧ICA和IJV，进入肺内的血流比VV ECMO少。许多研究证实了VA ECMO对脑血流动力学和脑血管活性的影响比VV ECMO大[8,16]。建立VA ECMO后，血流动力学的改变、右侧ICA和IJV的结扎、非搏动灌注(non-pulsatile perfusion，NPP)等影响CA、CBF、CVA和COM。
2.1.1 ICAL ICAL破坏了正常的脑灌注方式，即使之后VA ECMO能够提供足够的血流量，在结扎过程中，可能发生短暂的脑部氧合能力下降和血流的中断，从而引发缺血性脑损伤。研究表明，ICAL后，血中氧合型血红蛋白含量降低，还原型血红蛋白含量升高，这种改变使得脑氧总量减少，导致短暂的脑缺血损伤[14]。这种短暂的改变可能原因是右侧ICAL后，左颈总动脉或Willis环的前后支内血液一部分向右侧大脑分流。同时，在右ICAL后，右侧大脑中动脉的血流速率下降[17]。VA ECMO循环开始后60 min，血中氧合型血红蛋白含量逐渐升高，还原型血红蛋白含量逐渐降低[14]， 由于单侧(右侧)ICAL，因此产生的脑损伤是否在两侧大脑分布对称的问题一直存在着争议。Schumacher等指出，结扎后出现左侧脑癫痫，右侧脑缺血损伤[18]。Lott等[19]研究表明，右侧ICAL后，右ICA内血流长期减少，右侧脑电图异常。Mendoza等[20]则认为右侧大脑易发生缺血性损伤，而左侧大脑发生出血的风险较高。还有报道称接受ECMO支持治疗的新生儿，神经系统功能表现出不对称性，接受右侧ICAL的患儿不论神经影像学检查显示两侧大脑损伤程度如何，患儿总是表现出左手功能不及右手功能强，提示右脑受损更加严重[21]。然而，一些大规模的研究表明，右侧ICAL后，脑损伤在大脑的分布均匀[22-23]。因此，关于脑损伤对称性的问题尚存较大的争议，需要进一步研究证实。
2.1.2 NPP VA ECMO支持中，血液对器官和组织灌注的搏动性减弱或消失。
许多研究都证明PP与NPP相比，能提供较充足的血流动力学能量，这种能量向多方面转化，促进红细胞、血浆和淋巴的流动[24]。因此，PP能使微循环灌注较好[24-25]，为全身器官和脑组织提供更充足的血流灌注，减轻脑的缺血损伤和水肿[26]。研究表明，搏动血流能降低机体血管阻力，减轻机体对儿茶酚胺的反应[24]。NPP过程中，脑血管的舒张功能下降与NO生成减少密切相关。搏动血流产生的液体剪切力和搏动波幅能刺激血管内皮NO的生成，从而降低血管阻力[8]，其中可能涉及机电耦联、转换运输酶、第二信使、细胞骨架结构和细胞外基质等方面[11]，但确切机制尚待进一步研究。
一些关于体外循环过程中搏动灌注模式的研究指出，泵的搏动灌注模式所产生的搏动能量受到氧合器阻力和动脉灌注管长度及动脉插管口径的削弱，血流动力学能量不能有效传给机体，无法达到理想的灌注效果[27]。加上搏动灌注模式对血液破坏较大，易造成溶血，且操作复杂[25]，其使用价值尚存质疑。
2.1.3 栓子形成 ECMO过程中有栓子形成，包括气栓和颗粒栓子。张晶等利用经颅多普勒对羊ECMO支持期间脑血管内栓子进行监测，发现ECMO初始阶段和小流量上升至大流量阶段为栓子密集出现时期。ECMO初始阶段主要为气栓信号，1～2 min后减少，3～5 min后基本消失;小流量上升至大流量时主要为气栓和颗粒栓子的混合信号[28]。许多研究表明，颗粒栓子和短时间内大量气栓进入脑内可造成脑损伤[28-29]。气栓的产生主要是因为排气和插管操作不利所致，颗粒栓子主要是血液接触ECMO管道表面产生的微栓脱落[28]、机体抗凝不足所致。因此，充分排气，插管操作得当，适当应用肝素抗凝和肝素涂抹技术在ECMO中十分重要。
2.1.4 凝血异常与脑出血 脑出血是ECMO的重要并发症之一，是婴幼儿的主要死因[21]，也是成人死亡和神经系统后遗症形成的重要原因[1]。ECMO过程中全身肝素化以及机体凝血系统的持续激活，血小板持续消耗，纤维蛋白溶解系统异常[30]，可使机体出现凝血障碍，增加了脑出血的危险。有研究报道，CA丧失加上全身肝素化使得脑出血的风险大大增加[31]。此外，早产儿、低体重儿[21]发生脑出血的几率比正常新生儿高，有脓毒血症和酸中毒的患者也较易出现颅内出血。
目前关于脑出血的预防研究较多。早年有研究表明，血小板保护技术和抑肽酶的联合应用可使ECMO中出血并发症从81%减少至9%[32]。抗纤溶药物(氨基己酸)、氨甲环酸也被证实能够成功降低出血并发症。抑肽酶的血小板保护作用虽优于其他抗纤溶药物，但由于它对其他系统的副作用，被暂时禁用。有研究建议，将ECMO过程中肝素化水平控制在APTT 50-70s和血小板计数>80×109，同时应考虑患者一过性抗凝能力下降甚至丧失的情况出现，因此积极监测凝血功能、血小板计数、血红蛋白和游离血红蛋白等各种指标十分必要[33]。
2.1.5 化工制品对脑损伤的影响 ECMO所用的管道、膜肺等设备均是化工制品，研究表明塑料管道中的一些化学成分在血液循环过程中释放入血，达到一定浓度后，对机体产生毒性作用，可使神经系统受到损伤[15,34]。Thompson-Torgerson等研究了体外循环过程中环己酮的作用，发现环己酮可使机体迷走-交感神经、减压反射等神经调节能力减弱，同时伴有认知障碍等症状，提示环己酮可能是体外循环中脑损伤的诱发因子之一[15]。
2.2 ECMO前的危险因素 在接受ECMO支持前，大多患者都处于严重缺氧的状态。长时间严重的缺氧会导致CA、脑氧运输和代谢的能力丧失，产生不可逆脑损伤[1]。接受ECMO的患者大多是肺功能衰竭者，无法正常摄取氧气和排出二氧化碳，缺氧的同时伴有高碳酸血症。缺氧与高碳酸血症使得CA丧失，不能维持脑部血流和代谢稳定，易发生脑缺血(血压下降时)和脑出血(血压升高时)。
ECMO前患者接受的一些治疗手段也与脑损伤相关。高流量通气是治疗高碳酸血症的常用手段，它能扩张肺部血管，却会引起脑血管收缩，使得CBF减少，产生缺血性脑损伤[35]。研究结果显示，高流量通气可使CBF下降20%～30%[36]。Gleason等用新生小羊实验发现，高流量通气6 h后，将血CO2水平迅速恢复正常，CBF上升至104%，这种脑充血状态一直持续90 min[37]，提示CO2能促进脑血管舒张。Hino等对长时间处于高碳酸血症的新生小羊进行处理，使PCO2维持在正常水平，发现在高碳酸血症下CBF升高，纠正PCO2后CBF降低，但并未引起脑缺血[35]。因此，高流量通气对CA的影响和ECMO过程中PCO2的控制策略尚需深入探讨。
3 结 语
脑损伤是ECMO的并发症之一，危险因素包括ECMO前患者状态和ECMO本身作用两大方面。ECMO前患者严重缺氧和长时间高碳酸血症使CA降低甚至丧失，大脑易受病理生理环境变化(低血压或高血压)影响而受到损伤。ECMO中的肝素化、化工制剂的释放、栓子形成、颈动脉结扎和平流灌注是脑损伤的危险因素。这些因素主要通过影响脑的自动调节能力、血管活性以及氧代谢产生出血性或缺血性脑损伤。CA障碍可能与NO生成异常有关，CVA的改变主要依赖内皮功能紊乱和血管活性物质的变化，COM的异常则与脑血流量、脑氧运输、脑的氧耗以及脑氧饱和度等相关。然而，这些改变的确切作用机制尚需继续探索，以期能够有效减轻ECMO脑损伤和预防脑损伤的发生。
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[1] Risnes I, Wagner K, Nome T, et al. Cerebral outcome in adult patients treated with extracorporeal membrane oxygenation [J]. Ann Thorac Surg,2006,81(4):1401-1406.
[2] Lequier L, Joffe AR, Robertson CM, et al. Two-year survival, mental, and motor outcomes after cardiac extracorporeal life support at less than five years of age [J]. J Thorac Cardiovasc Surg,2008,136(4):976-983.
[3] Tweed A, Cote J, Lou H, et al. Impairment of cerebral blood flow autoregulation in the newborn lamb by hypoxia [J]. Pediatr Res,1986,20(6):516-519.
[4] Short BL, Walker LK, Traystman RJ. Impaired cerebral autoregulation in the newborn lamb during recovery from severe, prolonged hypoxia, combined with carotid artery and jugular vein ligation [J]. Crit Care Med,1994,22(8):1262-1268.
[5] Short BL, Walker LK, Bender KS,et al. Impairment of cerebral autoregulation during extracorporeal membrane oxygenation in newborn lambs [J]. Pediatr Res,1993,33(3):289-294.
[6] Walker LK, Short BL, Traystman RJ. Impairment of cerebral autoregulation during venovenous extracorporeal membrane oxygenation in the newborn lamb [J]. Crit Care Med,1996 ,24(12):2001-2006.
[7] Short BL, Walker LK, Gleason CA, et al. Effect of extracorporeal membrane oxygenation on cerebral blood flow and cerebral metabolism in newborn sheep [J]. Pediatr Res,1990,28(1):50-53.
[8] Hunter CJ, Blood AB, Bishai JM, et al. Cerebral blood flow and oxygenation during venoarterial and venovenous extracorporeal membrane oxygenation in the newborn lamb [J]. Pediatr Crit Care Med,2004,5(5):475-481.
[9] Ingyinn M, Rais-Bahrami K, Viswanathan M, et al. Altered cerebrovascular responses after exposure to venoarterial extracorporeal membrane oxygenation: role of the nitric oxide pathway[J]. Pediatr Crit Care Med,2006,7(4):368-373.
[10] Ingyinn M, Lee J, Short B, et al. Venoarterial extracorporeal membrane oxygenation impairs basal nitric oxide production in cerebral arteries of newborn lambs [J]. Pediatr Crit Care Med,2000,1(2):161-165.
[11] Davis MJ, Hill MA. Signaling mechanisms underlying the vascular myogenic response [J]. Physiol Rev,1999,79(2):387-423.
[12] Thorin-Trescases N, Bevan J. High levels of myogenic tone antagonize the dilator response to flow of small rabbit cerebral arteries [J]. Stroke,1998,29(6):1194-1200.
[13] Fleming I, Busse R. Molecular mechanisms involved in the regulation of the endothelial nitric oxide synthase [J]. Ann J Physiol Regul Integr Comp Physiol,2003,284(1):R1-12.
[14] Van Heijst A, Liem D, Hopman J, et al. Oxygenation and hemodynamics in left and right cerebral hemispheres during induction of veno-arterial extracorporeal membrane oxygenation [J]. J Pediatr,2004,144(2):223-228.
[15] Thompson-Torgerson CS, Champion HC, Santhanam L, et al. Cyclohexanone contamination from extracorporeal circuits impairs cardiovascular function [J]. Am J Physiol Heart Circ Physiol,2009,296(6):1926-1932.
[16] Fenik JC, Rais-Bahrami K. Neonatal cerebral oximetry monitoring during ECMO cannulation [J]. J Perinatology,2009,29(5):376-381.
[17] Matsumoto JS, Babcock DS, Brody AS, et al. Right common carotid artery ligation for extracorporeal membrane oxygenation: cerebral blood flow velocity measurement with Doppler duplex US [J]. Radiology,1990,175(3):757-760.
[18] Schumacher RE, Barks JD, Johnston MV, et al. Right-sided brain lesions in infants following extracorporeal membrane oxygenation [J]. Pediatrics,1988,82(2):155-161.
[19] Lott IT, McPherson D, Towne B, et al. Long-term neurophysiologic outcome after neonatal extracorporeal membrane oxygenation [J]. J Pediatr,1990,116(3):343-349.
[20] Mendoza JC, Shearer LL, Cook LN. Lateralization of brain lesions following extracorporeal membrane oxygenation [J]. Pediatrics,1991,88(5):1004-1009.
[21] Bulas D，Glass P. Neonatal ECMO: neuroimaging and neurodevelopmental outcome [J]. Semin Perinatol,2005,29(1):58-65.
[22] Bulas D, Glass P, O'Donnell RM, et al. Neonates treated with ECMO: predictive value of early CT and US neuroimaging findings on short-term neurodevelopmental outcome [J]. Radiology,1995,195(2):407-412.
[23] Adolph V, Ekelund C, Smith C, et al. Development outcome of neonates treated with extracorporeal membrane oxygenation [J]. J Pediatr Surg,1990,25(1):43-46.
[24] Agati S, Mignosa C, Ciccarello G, et al. Initial European clinical experience with pulsatile extracorporeal membrane oxygenation [J]. J Heart Lung Transplant, 2006, 25 (4) : 400-403.
[25] Ji B, Undar A. An evaluation of the benefits of pulsatile versus nonpulsatile perfusion during cardiopulmonary bypass procedares in pediatric and adult cardiac patients [J]. ASAIO Journal,2006,52(4):357-361.
[26] Undar A, Masai T, Yang SQ, et al. Global and regional cerebral blood flow in neonatal piglets undergoing pulsatile cardiopulmonary bypass with continuous perfusion at 25 degrees C and circulatory arrest at 18 degrees C [J]. Perfusion,2001,16(6):503-510.
[27] Jenkins KJ. Risk adjustment for congenital heart surgery: The RACHS-1 method [J]. Semin Thorac Cardiovasc Surg Pediatr Card Surg Annu 2004;7:180-184.
[28] 张晶, 樊寻梅, 宋国维. 经颅多普勒超声对羊体外膜肺灌流期间栓子监测的研究 [J]. 中华儿科杂志,2000,38(6):351-354.
[29] Gaunt ME, Martin PJ, Smith JL, et al. Clinical relevance of intraoperative embolization detected by transcranial Doppler ultrasonography during carotid endarterecctomy: a prospective study of 100 patients [J]. Br J Surg,1994,81(10):1435-1439.
[30] Plotz FB, van Oeveren W, Bartlett RH, et al. Blood activation during neonatal extracorporeal life support [J]. J Thorac Cardiovasc Surg,1993,105(5):823-832.
[31] Granziani LJ, Gringlas M, Baumgart S. Cerebrovascular complications and neurodevelopmental sequelae of neonatal ECMO. [J]. Clin Perinatol,1997,24(3):655-675.
[32] Glauber M, Szefner J, Senni M, et al. Reduction of haemorrhagic complications during mechanically assisted circulation with the use of a multi-system anticoagulation protocol [J]. Int J Artif Organs,1995,18(10):649-655.
[33] Marasco SF, Lukas G, McDonald M, et al. Review of ECMO (extra corporeal membrane oxygenation) support in critically ill adult patients.[J]. Heart, Lung Circ,2008,17S:S41-47.
[34] Karle VA, Short BL, Martin GR, et al. Extracorporeal membrane oxygenation(ECMO) exposes infants to the plasticizer Di(2-ethylhexyl) phthalate(DEHP) [J]. Crit Care Med,1997,25(4):696-703.
[35] Hino JK, Short BL, Rais-Bahrami K, et al. Cerebral blood flow and metabolism during and after prolonged hypercapnia in newborn lambs [J]. Crit Care Med,2000,28(10):3505-3510.
[36] Short BL. The effect of Extracorporeal Life Support on the Brain: A Focus on ECMO [J]. Semin Perinatol,2005,29(1):45-50.
[37] Gleason CA, Short BL, Jones MD Jr. Cerebral blood flow and metabolism during and after prolonged hypocapnia in newborn lambs [J]. J Pediatr,1989,115(2):309-314.
