椎间盘退变的基础和相关临床研究的一些关键问题
【关键词】 椎间盘退变 临床研究
腰痛是骨科临床最常见的疾病，大约70%～90%的人群在一生中的某些时候会患腰痛，在任何时候有约15%～20%的人群患腰痛。腰痛在所有到就诊的病人中占第2位，仅次于上呼吸道感染[1]。但腰痛又是最困惑人类的常见疾病之一，大部分不能给予准确的病理解剖诊断。从理论上讲，富含神经支配的腰椎的每一个组成结构如椎体、椎间盘、关节突关节和肌肉韧带等都可能是疼痛的起源部位。随着增龄，椎间盘退变程度与腰痛发病率平行增高，提示椎间盘退变可能是引起腰痛的主要原因[2]。但无腰痛人群的椎间盘退变是普遍的，尤其是50岁以上的人群。椎间盘退变在MRIT2加权影像上通常表现为信号强度下降，即所谓的黑椎间盘。MRI不能区分在T2加权上信号强度减弱的椎间盘是正常老化的椎间盘还是疼痛的病理椎间盘[3～5]。临床上，主要强调突出椎间盘的机械压迫在腰腿痛产生中的作用，但机械压迫不能解释许多临床现象。CT或MRI检查发现正常人群约1/3有椎间盘突出但无任何临床表现。长期以来，由于腰痛机制不清，给诊断和带来很大困难。深入开展与椎间盘退变相关的腰痛机理的研究具有重大的现实意义和社会意义。
椎间盘退变是一非常复杂的生物学过程。作者以前对椎间盘退变和它发生机制的认识大多来自于对老化椎间盘和椎间盘退变动物模型的组织学和生物化学等的研究。随着腰椎融合术的和普及，术者可以在手术过程中获得更多疼痛的病理椎间盘标本，从而研究椎间盘退变的发病机制。笔者的系列研究发现[6～8]，疼痛椎间盘在细胞的组成和结构上均与无疼痛症状的退变椎间盘不同。正常纤维环的成纤维细胞被软骨样细胞所替代，纤维环的板层结构无序和断裂。正常高度水化的明胶样髓核被纤维组织替代，基质明显纤维化，软骨样细胞消失被成纤维细胞替代。髓核的组织学改变主要有三种类型：明显纤维化，血管浸润，炎性肉芽组织形成。疼痛的病理椎间盘的特征性改变是在椎间盘内形成富含神经纤维的炎性血管化肉芽组织，一些生长因子如bFGF、TGF-β1、CTGF大量表达;老化椎间盘内无血管肉芽组织形成，仅有少量生长因子的表达。作者的研究提示，这些病理过程与纤维环的损伤和随之的修复过程相关，它不同于正常的无症状的椎间盘退变。
生长因子在体外能控制细胞的增殖或分化，体内能介导细胞之间的相互作用。它们不仅可以控制机体的发育、生长，还可控制组织的再生和创伤愈合，但也可促进组织的不正常改变。作者的研究发现[6～8]，在疼痛椎间盘不但在肉芽组织内bFGF、TGF-β1和CTGF大量表达，而且在非肉芽组织部位生长因子也在椎间盘细胞表达。正常髓核软骨样细胞不表达某些生长因子如bFGF和TGF-β1等，但在疼痛椎间盘软骨样细胞被成纤维细胞所替代，且这些生长因子大量表达。椎间盘组织和其他部位的组织不同，因为椎间盘是全身最大的无血供组织。其他部位的组织创伤愈合过程是从内到外的，而椎间盘组织的创伤愈合过程正相反，它是从外到内的过程，因为只有椎间盘最外层纤维环和纵韧带有血管分布。当纤维环撕裂或损伤后，血管组织只能从纤维环外层向内层逐渐长入。向椎间盘内迁移的内皮细胞是新毛细血管形成的主体细胞。内皮细胞在多种生长因子作用下向无血管区的椎间盘组织内迁移、分化、增殖，逐渐形成丰富的毛细血管网。内皮细胞本身亦能产生纤溶酶原激活剂和胶原酶，为其迁移开通道路。作者的研究提示随着纤维环的损伤所激发的局部炎症血管反应，炎症部位的细胞大量产生生长因子如bFGF、TGF-β1和CTGF等，这些生长因子作用于与循环系统隔绝的椎间盘细胞，通过信号转导，促进了椎间盘细胞的分化、增殖和细胞外基质的大量合成。这可能是椎间盘纤维化和退变的主要原因。
目前兴起的椎间盘退变的生物学修复是脊柱外科的研究热点。由于椎间盘的再生能力有限，手段通常通过注射生长因子、转基因或细胞移植等方法促进基质再生，从而修复受损的椎间盘基质。初步研究结果已证实，上述方法具有使椎间盘内的重要基质成分如蛋白多糖再增加的能力。但生长因子的应用是一枚双刃剑，因为退变的椎间盘细胞被发现能够强烈表达一些生长因子，例如bPGF和TGFβ1等[8]，这些生长因子能够促进血管长入，触发炎症反应和诱导椎间盘细胞非正常的分化。在将生长因子应用于椎间盘的临床试验之前，还需要进一步的实验来检验这些生长因子的潜在生物学毒性。至于转基因和细胞移植等方法，即使能够增加退变椎间盘内的基质成分，但由于原有的退变椎间盘的异常生物力学环境，这些基质成分难以维持，仍旧继续发生退变。恢复椎间盘退变的生物力学环境，可能是生物学修复的前提条件。生物学方法修复椎间盘退变使之从实验室到临床应用仍有漫长的路要走。
基于目前对退变椎间盘产生腰痛机制的理解，打断炎症信号传导通路和神经传导通路可能是目前治疗腰痛的最理想方法。这样的治疗不可能逆转进展性的椎间盘退变，但可以使一个疼痛的椎间盘变成一个无痛的椎间盘，从而大大改善病人的生活质量[9]。
腰痛的治疗中最令人激动的是使用药物来治疗。基于作者的基础研究发现，结合亚甲蓝亲神经性的报道，进行了一项前瞻性的临床试验[10]，判定它是否可用于治疗椎间盘退变引起的腰痛。24例患者椎间盘内注射亚甲蓝，这些患者均患有慢性腰痛但没有神经根性症状，并且根据阳性的椎间盘造影结果适合椎体间融合术。在至少12个月的随访中，注射亚甲蓝后症状明显缓解，且没有并发症。目前笔者正在进行大型前瞻性的临床随机对照试验来验证这些鼓舞人心的发现。
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