药物性肝损害61例临床分析

        3. 临床分型和表现   
         根据CIOMS推荐的药物引起的肝损伤的评价标准进行临床分型，其中肝细胞损伤型48例，占78.69%（48/61），胆汁淤积型8例，占13.11%（8/61），混合型5例，占8.20%（5/61）。其临床表现见表3。
         表3  61例患者的临床表现 
           
         4. 实验室检查  
         ALT升高56例，343.20±254.37U/L；AST升高40例，331.11±216.79 U/L；ALP升高21例，165.76±30.76 U/L；G-GT升高52例，131.77±69.68 U/L；TBIL升高52例，439.21±140.16mmol/L；DBIL升高45例，268.27±139.28mmol/L；嗜酸性粒细胞升高者8例，占13.11%。
         5. 发病时间   
         本组患者多急性起病，发病时间为5天～90天，其中大多数为10天～30天（49例）占80.32%。
         6. 治疗及预后
         45例患者的平均住院时间为18.02±11.23天。一旦怀疑为药物引起的肝损伤，立即停用有关或可疑药物，常规使用还原型谷胱甘肽，甘利欣，硫普罗宁等。明显淤胆者加用激素或熊去氧胆酸治疗，深度黄疸者静滴高渗葡萄糖、维生素C、腺苷蛋氨酸及人工肝治疗（人工肝治疗3例，2例好转，1例死亡）等。本组61例中，93.44%（57/61）患者预后好，其中治愈率21.31%（13/61），好转率72.13%（44/61）；未愈2例，自动出院；2例死亡：1例在院外自行服用中药1年半，入院后出现肝功能衰竭，行人工肝治疗1次，病情无好转，入院13后天死亡（肝性脑病）；另一病例因患结核性腹膜炎使用异烟肼、利福平、乙胺丁醇、链霉素治疗2个月，入院时已经出现肝昏迷，入院5天后死亡（肝性脑病、多器官功能衰竭）。
         讨论
         药物性肝损害是由药物或其代谢产物引起的肝细胞机能和胆汁分泌机能障碍的病理状态，肝脏担负着几乎所有外来物质的代谢、解毒作用，大多数药物在吸收时是脂溶性的，通过肠道表面被吸收。在肝细胞中，药物发生转化成为水溶性物质，并进一步与葡萄糖醛酸、硫酸盐、谷胱甘肽结合、由肝细胞上的转运蛋白输送至血浆或胆汁发挥作用，经肾脏或胃肠道排出体外。氧化反应参与了肝脏的生物学转化过程，细胞色素P450系统在其中起重要作用。药物性肝损害的发生是多因素的，与药物的毒性、剂量、患者的年龄、性别、对药物的敏感性、免疫状态、同时应用多种不同的药物、已患肝病等都有可能在其中起作用。本组资料提示药物性肝损害基本上各年龄段均有出现，男、女性别之间无明显差异性（p>0.05）；除8例无基础病外，其余53例均有基础病，尤以呼吸系统、消化系统、内分泌、血液、心血管系统疾病多见，占65.67%。
         1. 药物性肝损害的发生机制
         包括两大方面，一方面为中毒性肝损害：①直接损害：药物直接作用于肝细胞色素及细胞P450酶系，代谢产生毒性产物，电子基、氧自由基等损伤肝细胞结构和功能，或与肝细胞蛋白质结合诱发免疫性损伤；②间接损害：有些药物作用于胆小管上的转运蛋白，引起胆管阻塞、胆汁淤积，但很少发生肝细胞损害；而少数情况下，患者可合并有细胞内病变，考虑是由胆酸的毒性作用逐渐积累而引发细胞损伤(肝细胞毛细胆管型)。③免疫介导性肝损害：在有高能反应参与的生物学转化过程中，药物可能与某些酶共价结合，形成加合物，如果加合物足够大，就可能诱发免疫反应，导致抗体形成或T细胞介导的细胞溶解，引发炎症反应和肝脏中毒。④炎症反应：药物及其代谢物可直接或通过补体损伤；系统激活肝巨噬细胞、中性粒细胞，释放反应氧化产物、炎症前介质如细胞因子等，导致细胞坏死；另一方面是机体对药物的特异质反应：一些药物在常规剂量及正常用法时对大多数人是安全的，其对肝脏的损伤作用仅发生在个别或少数使用者身上，这种反应不能用动物实验复制，一般认为此类药物肝损伤与个体遗传或特异质有关。目前认为药物的异质性反应不是单一原因的，Albert指出遗传学、环境影响、化学物质及药物暴露等可交叉导致肝损伤，这种由于个体差异（而非用药不当）造成的药物反应过程是由一连串的偶然事件组成的，即“多点攻击(multihit)”，这种假设可解释异质性反应的低发生率。
         2. 引起药物性肝损害的药物种类
         在已上市应用的化合性或生物性药物中，有1000种以上的药物具有潜在的肝毒性，很多药物的赋形剂、中草药以及保健药亦有导致肝损伤的可能。各类药物引起肝损害发生的比例国内外文献报道不完全一样，国外文献报道有以解热镇痛药和抗生素为主，也有报道抗结核药物引起的肝损害为主；国内文献报道有以抗生素或抗结核药物为主的，也有文献报道以中草药为主的；如李治等通过CBM数据库收集国内药物性肝损害575例，涉及药物约150种，其中中药占37.74%，合成抗菌药占7.22%，心血管系统药占6.26%，抗甲状腺药占5.74%，抗结核病药占5.74%，抗炎镇痛药占4.87%，抗生素占5.04%；显示中药的药源性肝损害位居众药之首，占37.74%，这可能与近年来大量开发中草药制剂有关。彭学莲等用文献计量学的方法，对1986～1998年国内有关中药致肝脏损害的临床报道进行回顾性研究，发现造成药源性肝疾病的原因，主要为长期用药造成蓄积中毒和短期用药量过大造成中毒性肝损害，由于药物本身或代谢产物的毒性，或机体对某些药物的过敏而致肝脏损害。中药成分复杂，对肝脏的损害机理不清。
         本组病例中，导致肝损害的药物多达10类；分别以中药类、抗结核药、抗生素、感冒药及皮肤病药物为主。传统认为导致药物性肝损害的主要是抗结核药物等，但现在由于中药滥服、多服、盲目服用，近年来多有文献报道中药是药物性肝损害的“首要原因”。中草药导致肝损害的影响因素有：1.与患者相关的因素：（1）患者因缺乏了解，盲目应用那种即不辩证，又无明确剂量的中药偏方；（2）对某种中草药耐受性的个体差异很大，即使应用标准剂量亦有发生中毒者。2.与中草药相关的因素：（1）对中草药的毒理学尚缺乏广泛深入的研究，长期或大量应用也可出现不良反应；（2）许多保健品和减肥药物中也含有中草药成份，但其说明书中没有明确标明成份、含量及不良反映；一些中成药的说明书内容也有一定倾向，但有时少提或者根本不提其不良反应。3.医源性因素：（1）中医精于辩证论治，若辩证失误或不辩证用药，就会适得其反；（2）中草药的剂型、剂量、配伍和服用方法也与肝损伤有关；（3）国内中草药制剂和化学性药物联合应用非常普遍，二者联用可以获得较好的疗效，也可以减轻一些化学性药物如化疗药物的不良反应，而不合理联用时能发生中草药化学性药物间相互作用，增加药物肝损害的危险性。本组病例中，中药是引起药物性肝损害的首要因素，达到了36.06%，与国内刘晓燕[21]报道相近，其次是抗结核药16.39%，抗生素9.84%。长期以来，人们普遍认为中药不良反应少，忽视了其潜在的危害性；如本组病例死亡2例中，其中1例患者长期服用中药，由此引起肝损害，以至肝功能衰竭死亡。值得注意的是，许多患者服用的是中药汤剂，本组有6例服用中药汤剂后出现肝损害，因此，提醒临床医生在临床应用中药时，应密切监测肝功能指标的变化，以及时发现可能发生的肝毒性。此外，在目前结核病的发病率未得到明显控制的形势下，合理使用抗结核药物，同时加强药物不良反应的检测，对防治药物性肝损害具有重要意义。
         3．临床分型及临床表现
         药物性肝损害作为药物治疗相关的不良反应，根据其产生黄疸的机制不同，临床一般将其分为肝细胞损伤型、胆汁淤积型及混合型。国外报道[12]有以肝细胞损伤型为主的，也有报道以胆汁淤积型为主的；国内汪云、邱岩报道以胆汁淤积型为主。本组病例中，肝细胞损伤型48例（78.69%），胆汁淤积型8例（13.11%），混合型5例（8.20%），以肝细胞损伤型为主，与国内多数文献报道一致。本研究中，药物性肝损害的临床表现以皮肤、巩膜黄染、尿黄、纳差、乏力为主，有9.84%的患者无症状；有13.11%的患者出现皮疹，11.48%伴发热，13.33%有嗜酸性粒细胞增高，提示可能与药物诱发的变态反应有关，符合其临床表现。实验室检查，大多数患者ALT、AST、GGT、TBIL、DBIL增高，约34.43%ALP升高，提示药物性肝损害的临床表现及实验室检查与病毒性肝炎相似，出现特异性症状者较少，故临床医生处理肝病患者时，均应考虑药物性肝损害可能性。药物性肝损害用药至发病时间差异较大，本组资料中，用药史最长达1年半；大多数（80.32%）患者的发病为10天～30天。
         4．药物性肝损害的治疗
         急性药物性肝损害迄今仍缺乏特异的治疗，主要治疗原则是及时停用肝毒性药物、支持治疗、监测和防治急性肝衰竭。轻者在停药后或经一般对症处理后可很快好转，重者则需住院治疗。对于有明显临床表现或出现中毒症状的患者，宜严密监护病情的发展，并采取以下措施：①治疗的关键是停用和防止再次使用引起肝损伤的药物，且绝大多数患者停药后可恢复，也应尽可能避免使用生化结构和（或）药物作用属于同一类的药物（如具有肝毒性的抗结核药，与发生肝损伤属于同一类型的抗生素、非甾体抗炎药或抗肿瘤药等）；②误服大量肝毒性药物的患者，宜早期洗胃、导泻，并加用吸附剂，以清除胃内残留的药物，可用血液透析、利尿等措施，以促进其排泄和清除；③加强支持疗法，维持内环境稳定，维护重要器官功能，促进肝细胞再生； ④应用特殊解毒剂和（或）防治肝损伤药物（如还原型谷胱甘肽，腺苷蛋氨酸等）；对于明显淤胆或瘙痒的患者可应用熊去氧胆酸；⑤重症患者出现肝功能衰竭时，除积极监测和纠正其并发症外，可采用人工肝支持疗法，对于预期有可能发生死亡的高危患者，应考虑紧急肝移植治疗。本组61例患者，除2例未愈自动出院，2例死亡外，其余病例经停止使用肝损害药物或调整用药及使用保肝药物治疗后均好转或治愈，故早期发现并及时停用肝损害药物是至关重要的。
         药物性肝损害重在预防，应从以下方面注意：① 避免滥用及长期大量用药，尽可能选用同类药物中毒性和副反应较少或较轻的药物，用药过程中应每15天～30天复查血像和肝功能；住院患者每周测肝功能1次；②对有肝肾疾病、营养不良、药物过敏或过敏性体质患者，在药物的使用和剂量上应慎重考虑；③对有药物性肝损害病史的患者，应避免再次给予相同或化学结构类似的药物；④中草药物所致的肝损害应引起足够的重视，并注意某些中草药的肝毒性；⑤联合用药可增加药物的毒性。
结论
1．多种药物可引起药物性肝损害，以中药为最多见。
2．药物性肝损害以肝细胞损伤型为主。