关于中药创新方法的战略思考

【关键词】  中药；二次开发；创新方法；功能与主治

          自20世纪80年代以来,为适应实行知识产权保护的需要,加快实现我国新药研制由仿制向自主研究与仿制相结合的战略转轨,在1987年开始设立新药研究基金,用于支持鼓励新药的研究与开发。1999年5月1日起实施的《新药审批办法》对中药新药审批管理分为4大类。在国家新药研究基金的支持和《新药审批办法》的引导和影响下,我国中药新药的研究与开发在全国广泛兴起。进入21世纪,我国在推进中药现代化进程中,特别是这两年在贯彻落实党中央发出的建设创新型国家的号召,中药创新受到前所未有的重视,一些专家、学者和政府官员就中药的发现、筛选、研发、二次开发及评价创新等发表了许多见解,其中,在中药二次开发思路和创新方法论述上,更多的是考虑中药制剂的剂型开发及其在此基础上的工艺改革等[1-4]。笔者曾提出中药二次开发应包括改变产品剂型、通过技术开发促进产品的市场开发、通过产品的市场开发引导产品的技术开发和产品的产业链开发等[5]。经过近几年来的反复观察与思考,笔者从中药更深层次的二次开发,即从中药的新功能主治研发、创新开发思路,谈些个人的观点。

1  中药创新的特点、难点及面临的挑战和机遇

1.1  中药创新政策指导性强　　根据《中华人民共和国药品管理法》等法律法规,2007年6月18日经国家食品药品监督管理局局务会审议通过并予以公布的《药品注册管理办法》,于2007年10月1日起施行。《药品注册管理办法》对在我国注册药物的基本要求、药物的临床试验、新药申请的申报与审批、仿制药的申报与审批、进口药品的申报与审批、非处方药的申报、补充申请的申报与审批、药品再注册、药品注册检验、药品注册标准和说明书、复审、法律责任以及注册药物的种类作了明确的规定,具有很强的政策指导性。

　　1.2  中药创新技术要求高、原则性强及规范化管理

　　近几年来,国家食品药品监督管理局发布了《中药、天然药物稳定性研究技术指导原则》,明确规定了中药、天然药的稳定性研究实验设计、实验方法、要求与结果评价；之后,又相继发布了中药天然药物综述资料撰写格式和内容技术指导原则——对主要研究结果的总结及评价,内容包括中药、天然药物新药申请临床试验和生产,已有国家标准的中药、天然药物的申请的具体要求等；中药、天然药物综述资料撰写的格式和内容的技术指导原则——药学研究资料综述；中药、天然药物综述资料撰写的格式和内容的技术指导原则——药理毒理研究资料综述；中药、天然药物综述资料撰写的格式和内容的技术指导原则——临床试验资料综述。这些原则都是对中药、天然药研发过程技术上的严格和规范化的要求。

　　1.3  中药创新投入大、过程长及风险大

　　我国《药品注册管理办法》对中药、天然药物新药(注册分类1～6的品种)研制申报资料要求作了系统的规定。根据这些要求,就中药产品研发经费投入而言,目前研发一个品种至少要数百万元才能获得生产批准文号；就时间而言,药物临床前实验研究(不包括筛选阶段)要2年左右,进入临床试验研究大约需要3～5年时间；就开发的风险而言,主要有临床研究结果是否达到预期疗效的风险和经营风险,即产品上市后是否得到用户的认可等。

　　1.4  中药创新面临国际竞争挑战

　　早在20世纪初,日本已经开始对中医诊疗技术及用药方法进行系统研究。70年代末,日本有一位名叫绪方玄芳的医生,他在做了20多年的西医后转研并致力于汉方医与西医的对比研究,着重用汉药治病,经过多年的临床实践,在1980年初夏写了一本书——《汉方与现代医学》,书中以大量的病例,介绍了汉方对症用药具有独特的疗效,如芍药甘草汤用于扭筋、落枕治疗,比西医用止痛或肌肉松弛剂的效果要好得多,而且几乎没有不良反应。目前,国外对中医药的研究与开发,以日本为代表的发达国家在许多方面已经遥遥领先,这对我们来说也是一种严峻挑战。

　　1.5  我国中药新功能与主治研发的有利条件

　　国务院2002年10月10日发布的《中药现代化发展纲要(2002－2010年)》中明确提出：“国家将中药产业作为重大战略产业加以发展,支持中药产品结构的战略性调整,支持疗效确切、原创性强的中药大品种的产业化开发,鼓励企业采取新技术新工艺及新设备,提升中药产品的科技含量和市场竞争力。”2007年10月1日起施行新的《药品注册管理办法》第四条明确指出：“国家鼓励研究创制新药,对创制的新药、治疗疑难危重疾病的新药实行特殊审批。”第四十五条指出：“对未在国内上市销售的从植物、动物、矿物等物质中提取的有效成分及其制剂,新发现的药材及其制剂,用于治疗艾滋病、恶性肿瘤、罕见病等疾病且具有明显临床治疗优势的中药,用于治疗尚无有效治疗手段的疾病的中药可以实行特殊审批。”

　　除此之外,为鼓励中药新药在新功能主治领域的研发,2008年1月新发布的《药品注册管理办法补充规定》还对“治疗尚无有效治疗手段的疾病的新药”增加内涵,将“主治病证未在国家批准的中成药[功能主治]中收载的新药”纳入特殊审批的范围,充分发挥中药在疑难杂症和新出现疾病方面的治疗作用。国家对中药新药研究在技术上的基本要求很明确,如前面所说的技术指导原则、审批程序规范等,可以说,这为中药新药的研发指明了线路图。现代科学和技术及其成果为中药研发创新提供了强有力的支持,可利用的新技术如均匀优化实验设计用于中药新药的研究、计算机软件的开发与应用技术、功能强和分析检测精密度很高的科学仪器设备等,这些为中药科技创新提供了许多有利的因素。

　　2  中药新功能与主治研发的意义和必要性

　　2.1  减少大量简单、低水平的仿制

　　由于历史的原因,我国目前中药产品仿制情况比较普遍。据有关报道,仅在2005年1－8月,全国共审批中药仿制品种2545个,中药仿制药数量则比1999年上升了20倍。目前,仅板蓝根颗粒剂全国共有1000多个批准文号。针对中成药领域这种狂热仿制现象,国家食品药品监督管理局2008年1月发布了《中药注册管理补充规定》,正式提高了仿制中药的技术门槛,明确仿制药的注册申请应与被仿制药品的处方组成、药材基原、生产工艺(包括药材前处理、提取、分离、纯化等)及工艺参数、制剂处方保持一致,质量可控性不得低于被仿制药品。尽管如此,但大多数仍然属于重复研发,是行业内部的恶性竞争。因此,开展中药新功能与主治研发,有利于消除这种重复研发,减少恶性竞争。

　　2.2  减少风险,降低研发成本,提高中药产品的科技含量

　　中药新功能与主治研发建立在原有功能主治的基础上,立足于其多种成分及其综合作用的开发,对其研究与开发成功的把握比较大,相对于研发处方全新中药来说,无论是经费,还是人力和时间的投入,都相对较少,但所要做的工作又属于探索和创新,是一种捷径,并可增加中药高科技含量,也是一种见效比较快的创新。

　　2.3  合理开发利用资源,使中药防病治病发挥更大的作用

　　中药由于具有标本兼治的优点,其作用机理是基于从本治起,本固体健,增强免疫功能,抵御并随之消除其他疾病。换言之,即本来一个中药品种就可能治疗多种疾病,只是尚未发现而已,这也是许多中药临床新用并且为何取得很好的临床效果的主要原因。开展中药新功能与主治研发,进一步挖掘其防病治病的潜力,这是最好的资源开发与利用。

　　2.4  有利于产品开拓市场

　　2008年,国家明确了进一步增加医疗卫生投入,重点向农村和基层倾斜,并加快推进覆盖城乡居民的医疗保障制度建设、完善公共卫生服务体系、推进城乡医疗服务体系建设和建立国家基本药物制度及药品供应保障体系,这对于中药新功能与主治研发来说,将有利于市场的开拓,为广大乡村(镇)居民提供防病治病基本药物。

　　3  我国中药新功能与主治研发的优势

　　3.1  中药处方资源丰富,有巨大的挖掘潜力

　　目前,我国已经批准生产的中药品种超过1万个,其中,2006年中药保护品种就达2300多个。实际上,中药处方资源非常丰富,汉代的《伤寒论》和《金匮要略》收载方剂仅为300首,而到明代的《普济方》所收载的方剂已达61739首。历代医书保存至今的方剂是取之不尽、挖掘不完的宝贵资源,很值得医药科学工作者去研究和开发。

　　3.2  中药临床使用安全,有比较好的疗效基础

　　中药在几千年的使用特别是近代临床应用过程中,除了注明有毒品种和在相反配伍(如“十八反”)中的一些品种之外,大部分品种(包括单方与复方)的临床使用很安全。中药治病与防病的作用机理所具有的多样性和复杂性,往往一药可治疗多种疾病,然而,在临床用药过程中,医生通常按已经明确的功能与主治对症用药,只有那些富有临床经验并深入研究中医药基础理论、大胆探索和勇于创新的医生,才善于充分挖掘并发挥其新的功能治疗新的病症。例如,野菊花,味苦,性微寒,归肺、肝经,具清热解毒之功能,历代主要用于痈疽疖疔、目赤肿痛、瘰疬等症；然而,临床新用于治疗高血脂、结核病、高血压、细菌性感染疾病、咳嗽、前列腺炎、丹毒、糖尿病等多种疾病,这种事实如何去理解？如果我们从其具清热解毒之功能,从作用机理去分析,其能够治疗多种病症也就不必持什么怀疑态度,而是应有的效果。在用法上,其不同的制剂和不同的给药途径,效果也不大一样,如用其提取物做成栓剂从肛门给药,可以治疗前列腺炎,但疗程比较长,用药也不大方便。笔者曾根据中医经络理论,告诉一患者试用原药材煎服,并取浸透了的野菊花贴肚脐,这种用法既方便又安全,获得令人意想不到的效果。