中药安全性影响因素研究进展

　　1.3.2.4  注射剂的联合用药 

　　中药注射剂含有多种化学成分,药物相互配伍后会引起相应的化学反应,导致药品澄明度、pH值、含量发生变化。药物本身允许热原存在,但不允许超过限量,多种不超过限量的药物联合应用就可导致热原迭加,其结果就达到限量或超过限量[16]。

　　另外,应选择合适的溶剂。如刺五加注射液、复方丹参注射液不宜选用0.9%氯化钠注射液,而应选用5%葡萄糖注射液混配稀释后静滴,原因是中药注射剂与生理盐水配伍后有盐析作用,产生大量不溶性微粒[16]。

　　1.3.3  剂量 

　　药物的毒性大小以及是否出现毒性反应主要取决于用量[2]。机体对药物毒性的耐受性是有限度的,超出限度的用量往往是引起中毒反应最常见的原因之一。从所报道的致肾损害病例看,绝大多数是由于大剂量或超大剂量使用中药所致[3]。党参用量过大(每剂超过60 g),可引起患者心前区不适和脉律不整[17]。

　　1.3.4  时间 

　　“有毒”药物即使在安全剂量范围内,若长期连续服用,其毒性成分可能在体内蓄积而引起中毒反应,如朱砂、轻粉、铅丹、汞和黄药子排泄缓慢,长期服用即使小剂量也容易蓄积而致慢性肾损害[13]。

　　“无毒”的药品若长期服用亦会出现不良反应,如长期服用人参,可出现“人参滥用综合征”；甘草长期服用可出现浮肿、血压升高、钠潴留、血钾降低、四肢无力等不良反应[17]。

　　1.3.5  给药方式

　　1.3.5.1  途径 

　　中药经提取后使用方便,有效成分含量较高,但毒性也相应增加[11]。其中口服药物则易引起胃肠不适,而注射剂直接进入血液循环,更易发生不良反应。注射液导致不良反应的原因之一是使药物在体内的过程发生改变,半抗原物质可与血浆蛋白结合而成为抗原[16]。目前市售的中药注射剂多为复方组合,混杂的微量不纯物质均有致不良反应发生的可能。

　　1.3.5.2  速度

　　由于患者年龄、体质差异,对药物的承受能力各不相同,输液速度直接影响患者的反应。静脉滴注含钾、钙、镁等离子的药物时,滴速过快可引起患者不适,也可引起内毒素阈值低和体弱、敏感患者发生输液反应[16]。

　　2  研究方法

　　2.1  文献计量学

    王氏等[18]采用文献计量学方法对我国1990－1999年85种医药刊物中有关中药不良反应病例报道的1176例(1291例次)中药诱发不良反应的报道进行回顾性调查研究,分别对性别、病程、涉及的药物及例数、表现与涉及的系统、临床免疫分型、不良反应程度6个方面进行了分类及频次、构成比的统计,并讨论分析不良反应的影响因素有：特殊人群、剂量、用药时间、剂型和给药途径、制剂质量、辨证论治。
韩氏等[19]通过检索中国医院数字图书馆2003－2005年收载的期刊杂志中有关中药制剂不良反应的文献报道,对致不良反应的药物类别及品种、不良反应、患者转归等情况进行例数、构成比等计量分析,发现在有效的80篇文献报道的120例发生不良反应的患者中,最主要的不良反应为过敏性休克,其次为皮肤过敏、胸闷、发热和呕吐等；出现不良反应最多的药物是鱼腥草注射液和清开灵注射液；在所有出现不良反应的药物中,以内科理血剂的不良反应最多；讨论了患者年龄、患者原发病、注射剂及辨证论治原则与不良反应发生的关系,提出临床医生在使用中药注射剂时应慎重,要遵循中医辨证论治的原则应用中药,正确掌握中药制剂的适应证、剂量和疗程。

　　吴氏[20]用文献计量学方法,对中文科技期刊数据库2002－2006年刊登的中药不良反应病例检索的286例不良反应患者进行回顾性分析。对性别、年龄、发生时间、给药方式、病史、剂型特点、临床表现和涉及的系统/类型进行构成比计算分析,讨论了年龄因素、高敏人群、药理作用、制剂质量、给药途径和不良反应发生时间、合并用药７个因素与不良反应发生的关系。

　　2.2  统计分析

　　任氏等[21]对北京等6省市16家医院4382份使用双黄连注射剂的完整住院病历进行调查,用SPSS11.5软件进行统计分析和不良反应相关因素分析,发现发生患者以未成年人最多,60岁以上的患者次之；对年龄、性别分别进行χ2检验,P值分别为0.561和0.328,因此认为,双黄连注射剂不良反应的发生与患者的年龄、性别无关；另外,所有发生不良反应的病例都有合并用药,只有1.03%的患者没有合并用药,并且也没有发生不良反应,虽然合并用药会给不良反应的关联性评价带来困难,但合并用药数量的增加必然会导致不良反应的增加,研究中还发现在双黄连注射剂和抗生素联合应用时,不良反应的发生有升高的趋势。

　　2.3  数据挖掘

    吴氏等[22]通过检索1978－2006年医药学期刊,收集165例鱼腥草注射液不良反应文献报告,构建数据库并应用数据挖掘方法中的决策树和关联度分析对信息进行分析,但由于病案原始数据质量不高和样本数量有限等原因,仅就中药注射剂不良反应的临床诊断类型与患者性别、年龄之间的关系进行了分析,尚未得到准确度很高的分类规则和置信度满意的关联规则。吴氏等[23]还通过检索1978－2007年医药学期刊,收集422例双黄连注射剂不良反应病例,应用数据挖掘决策树法进行分析。结果发现,双黄连注射剂不良反应发生类型可能与患者年龄、药物剂型等因素具有相关性。

　　3  存在的问题及思考

　　目前对中药安全性影响因素的研究尚处于起步阶段,研究方法不成熟,且某些方法的应用与影响因素的分析似乎关系不大,难以令人信服。

　　3.1  研究深度不足

　　期刊中不良反应报告类文章日益增多,但缺乏对其进行系统深入研究的高质量文献。对中药安全性影响因素的研究大部分是对性别、年龄、原发病、临床表现、发病时间、不良反应程度、救治方法等信息进行的归类总结、例数统计、构成比计算等简单计量[24],对不良反应影响因素的讨论多是作者的主观分析,缺乏依据与说服力,甚至有人云亦云之嫌。

　　3.2  研究广度欠缺

    很多研究所收集的病例范围较窄,病例收集的年限、来源、不良反应涉及的剂型、病例数方面局限性较大,造成结果偏差的可能性较大。

　　3.2.1  年限范围较窄 

　　多数研究年代较局限,存在低质量的重复研究现象,且研究多限于近20年内[18,25-28]。

　　3.2.2  病例来源较为局限 

　　针对作者所在医院或地区的不良反应报告、事件分析的文献较多[26-27],地域的局限会使影响因素的某些方面体现不出差异,如产地等。

　　3.2.3  剂型较单一 

　　目前研究较多的是中成药[26,28-30],　对于汤剂或单味药的研究尚少见,正因为剂型、给药方式是中药安全性影响因素之一,所以,单一剂型的研究会造成影响因素分析的不全面。

　　3.3  数据挖掘方法的应用前景

　　近期,吴氏等[22-23]运用数据挖掘的方法对不良反应进行研究,虽然受原始数据不全和文献数量有限等原因限制,仅对影响因素中的性别、年龄因素进行了深入研究,而且结果不甚理想,但通过对决策树模型图的分析并结合关联算法结果,已经能看到传统方法不易发现的一些数据特征。数据挖掘方法为进行中药安全性影响因素研究指明另一条道路。

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