高血压心肌纤维化及其诊断与治疗进展

【摘要】 心肌纤维化是增加心血管疾病发病率和死亡率的重要危险因素之一。对于高血压引起的心肌纤维化病因病理研究，目前已涉及分子水平。其由多种病因引起，如炎症、缺氧、血流动力学变化等，并主要与肾素-血管紧张素-醛固酮系统、细胞因子、细胞凋亡、ECM降解失衡等相关。心肌纤维化的诊断手段主要有生化、超声、MRI及心肌活检。ACEI、ARB、醛固酮拮抗剂、β受体阻滞剂、他汀类药物以及中医中药被证实可阻滞或逆转纤维化。本文从分子水平，阐述了高血压心肌纤维化的病因病理、诊断以及相应的药物治疗进展。
【关键词】 高血压  心肌纤维化 治疗 分子机制中可检测到p53的突变[6]。研究报道p53在乳腺癌中有较高的突变率[7]，本研究亦得出相似结果，表明p53基因突变是乳腺癌发生发展过程中的重要分子事件。另外，本结果显示p53的表达与乳腺癌组织学分级有关而与TNM分期无关，提示该基因突变与肿瘤的转移可能并无直接关系。
         GST-π是机体内参与解毒的一类酶系，能够与亲脂性细胞毒药物结合增加其水溶性，促进药物的代谢，GST-π表达增强与肿瘤耐药有关[8]。本研究显示GST-π在乳腺癌中的表达率为42.1%，且与组织学分级和TNM分期有关，而在部分正常乳腺组织中呈低表达，该结果与Huang J等人报道一致 [9]，提示GST-π阳性的乳腺癌较GST-π阴性者具有更高的侵袭性。 
         TopoⅡα是机体内重要的核酶，表达于细胞S-G2/M期，参与DNA的复制、转录和翻译等过程，可作为细胞的增殖指数，它的高表达表明肿瘤具有较高的增殖活性；同时，TopoⅡα亦可作为抗癌药物作用的靶点指数，其含量和活性降低可导致肿瘤细胞的耐药 [10]。本研究中乳腺癌TopoⅡα的表达率高达76.3%，但与组织学分级和TNM分期无关，此结果与国内沈金辉等人报道相似 [11]，提示TopoⅡα和肿瘤的发生发展可能并无直接关系，其作用主要影响肿瘤多药耐药（MDR）环节。同时，本结果显示TopoⅡα的表达与c-erbB-2和p53呈负相关关系，其意义尚不明确，有待进一步研究。
         心肌纤维化（myocardial fibrosis，MF）为胶原浓度显著升高或胶原容积分数（collagen volume fraction）显著高于正常值，导致细胞外基质（extracellular matrix，ECM）的生成/降解失衡而产生。心肌纤维化可降低心室顺应性、限制心肌的电活动、影响胞力的产生传递和对氧和营养物质的吸收，是增加心血管疾病发病率和死亡率的重要危险因素之一 [1]。
         1 高血压心肌纤维化的病因病理
         正常心肌由心肌细胞（实质）和非心肌细胞（间质）组成。其中，心肌细胞只占心脏细胞总数的1/3[2]，心间质包括细胞外基质（ECM）、淋巴细胞、纤维细胞、巨噬细胞等组成。研究发现，高血压可导致血管平滑肌细胞以及增生、重构的细胞外基质可在一些较小的血管管腔内重新排列[3]。实验研究发现，自发性高血压大鼠（spontaneously hypertensive rats，SHR）存在细胞外基质重构[4]，及心室或心房纤维化[5]；此外临床研究也证实高血压患者的阻力血管发生了胶原沉积 [6]。 
         1.1 RAAS
         RAAS组成部分，如血管紧张素转换酶和血管紧张素II被认为是导致心血管系统的结构改变，如心肌细胞和血管平滑肌细胞的肥大和细胞外基质的增加（纤维化）的基本因素[7]。AgII可诱导多种细胞因子分泌，如转化生长因子β1（transforming growth factor β，TGFβ1）、β3，肿瘤坏死因子-α（TNF -α）等，诱导肌原纤维调节因子-1（myofibrillogenesis regulator-1，MR-1）表达 [8]，并增加核因子-κB水平，促使纤维化的形成。有研究者发现血管紧张素（1-7）可以抑制心肌胶原的沉积，而对血压以及心室肥大并无任何影响。从而表明，血管紧张素（1-7）可独立于血压以及心室肥大之外，有选择性地改善DOCA-盐敏感高血压大鼠心肌纤维化状况[9]。此外，近年来发现醛固酮除了维持血液中正常的钠、钾浓度及细胞外液容量外，还有促进胶原、纤维粘连蛋白、层粘连蛋白表达，并导致纤维化发生的作用。醛固酮的病理浓度可令某些致纤维化的基因异常表达，基因涉及到细胞外基质的调节基因，信号转导，血管紧张度的调节以及炎症相关基因 [10]。Norihito等研究发现，缓激肽B1受体可能通过抑制MAP激酶和转化生长因子β1，增加eNOS活性来减少心肌重构现象[11]。
         1.2细胞因子
         在成纤维细胞的增生、分化及胶原蛋白的生成过程中，可涉及多种细胞因子，特别是转化生长因子（TGF）、结缔组织生长因子（CTGF）、血小板源性生长因子（PDGF）、肝细胞生长因子（HGF）等 [12]，TGFβ被认与可刺激细胞生长、凋亡与分化；增加胶原与基质蛋白的生成；抑制促胶原降解的金属蛋白酶的生成以及促使成纤维细胞活性保持[13]等相关。而CTGF是另一种重要的细胞因子，可促进血管生成、凋亡、趋化及细胞外基质的生成等。TGFβ被认为可促进成纤维细胞、血管平滑肌细胞以及内皮细胞合成CTGF，因而CTGF可能为TGFβ的下游介质 [14]。内皮素-1通过激活NFκB活性，增加黏附及炎性因子的分泌，增加细胞外基质蛋白沉积及胶原I基因的表达，增加纤连蛋白的表达、增加TGFβ及血小板源性生长因子（PDGF）的表达[15]，最终导致纤维化。
         1.3细胞凋亡越来越多学者认识到，高血压心肌纤维化与细胞凋亡有关 [16]。研究发现高血压患者左心室纤维化与细胞的缺失（凋亡）相关[17]。心肌细胞凋亡可引起心肌收缩单位的损失和修复性纤维化发生并进行性加重。单个心肌细胞的死亡可能刺激不连续的愈合过程，并导致细胞间隙的扩大[18]。研究者通过实验已经证实SHR大鼠死亡心肌中，心肌细胞变性局灶处I型胶原α1蛋白共位（colocalization）表达，从而说明心肌细胞的缺失与I型胶原增加有关[19]。
         1.4胰岛素抵抗
         胰岛素抵抗（insulin resistance，IR）是胰岛素协助机体靶细胞（包括肝细胞、肌细胞、脂肪细胞和血管内皮细胞）摄取和利用葡萄糖的能力低下，即生理剂量的胰岛素产生低于正常生物学效应的一种状态。近来研究发现，胰岛素抵抗和高胰岛素血症在原发性高血压中十分常见[20]，是许多代谢性疾病的一个重要特征，并可促进慢性炎症的纤维化过程，并可使心血管对血管紧张素Ⅱ和醛固酮的有害作用更敏感，从而加速了纤维化的发展。
         2 心肌纤维化的诊断
         2.1胶原合成/降解的生化检测
可用于心肌纤维化诊断的标记因子不多，有血清Ⅰ型前胶原氨端肽原（aminoterminal propeptides of type I，PINP）以及III型前胶原肽（III procollagen，PIIINP）、黏连蛋白（laminin，LN），MMPs/TIMPs，等。其中，PINP及PIIINP水平检测是近年来开展较多的研究对象，二者在心肌纤维化患者血清中含量与心功能分级以及心肌纤维化面积呈正相关，能够反映胶原增生代谢状况，可作为心肌纤维化的标记物[21-23]。但在血清检测的PINP、PIIINP等不具有心脏的特异性，缺乏大规模的临床试验，临床应用有局限。
         2.
         2影像学诊断
         2.2.1
         超声影像
         应用超声技术，可评价高血压左室肥厚、纤维化程度，研究证实组织胶原浓度与衰减、散射呈高度相关：心肌纤维排列、血供及胶原含量影响着超声反射信号的增强。其中，声学密度（acoustic densitometry，AD）参数变化，可评价心肌纤维化形态学变化。近年来发展起来的超声背向散射（integrated backscatter，IBS）技术通过测定IBS参数曲线，可进行多种心肌病理状态的评价。胶原含量和心肌纤维化程度高者心肌IBS增高，其原因可能为心肌组织病理结构的改变造成心肌组织内散射元增多，散射元排列紊乱，感兴趣区散射元密度增加 [24]，从而引起IB%增高，心肌间质胶原沉积是决定病变心肌组织背向散射的主要因素[25]。另外，超声心动描记术可用于记录左心室质量指数，相对心室壁厚度以及几何形状等等。超声学检查是一种非侵入性的检查，但可能受到设备条件的局限。
         2.2.1 放射学显像
         心血管的核磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）技术，可提供解剖以及功能方面的状况，如心室容量的精确定位，心功能，心室重量等[26]。心肌纤维化时，心肌收缩功能可受影响，应用增强延迟扫描（delayed contrast enhancement，DCE）等，可判定心肌收缩纤维的功能 [27]、心室结构、心室肥厚度等[28、29]。MRI的应用同样受到设备的限制。
         2.3心肌活检
         心内膜心肌活检可显示心肌胶原体积分数，可反应内膜、心肌间质纤维化的严重程度。该项诊断技术最为直观，可提供可靠的病理诊断依据。但该项技术为一项侵入性的检查，临床难于大规模推广。
         3 高血压心肌纤维化的治疗进展
         3.1 血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）ACEI制剂在临床与实验研究中已被证实具有抗纤维化的作用。ACEI可明显降低左室质量指数 [30]，室壁厚度及几何形状[31]，并过调节细胞因子、血管活性物质的分泌改善纤维化。有研究者研究发现ACEI制剂喹那普利可明显降低高血压患者ET-1水平（P<0.01） [32]。Kathleen等应用卡托普利（100mg/kg）处理母代及子代自发性高血压（SHR）大鼠，并与未做处理的SHR与wistar大鼠做对照，图像分析显示，卡托普利处理的SHR血管间隙、血管周围纤维化程度明显改善[33]。研究者发现，应用血管肽酶抑制剂omapatrilat（40mg/kg/day）灌胃2周后，可抑制DOCA-盐敏感大鼠的细胞肥大、炎症、纤维化等，从而表明可通过降低血压，抑制DOCA-盐敏感大鼠的血管重构[34]。
         3.2 血管紧张素受体结抗剂（ARB）
         阻断肾素－血管紧张素系统，除了前文所述的血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）外，还有血管紧张素受体抑制剂 [35]。近年来，越来越多的多中心试验研究表明，血管紧张素受体抑制剂可降低高血压的治病率与死亡率，保护心、肾功能，并与其降低血压、改善血管重构等相关[36]。研究发现ARB可影响纤溶蛋白系统，防止动脉硬化与血栓形成，降低人冠状动脉内皮细胞分泌内皮素、纤溶酶原激活抑制剂-1以及基质金属蛋白酶-1水平等[37]，抑制纤维化程度。
         3.3醛固酮拮抗剂
         醛固酮在致纤维化中的作用在临床和实验研究中均已被证实[38]，并主要通过盐皮质激素（mineralocorticoid receptor，MR）来实现，临床研究表明醛固酮受体拮抗剂，如螺内酯等，能直接减PINP、PIIINP、LN等含量，并可减轻或消除上述作用。
         3.4β受体阻滞剂
卡维地洛（carvedilol）兼有α1和非选择性β受体阻滞作用，并同时具有活性氧分子（reactive oxygen spieces，ROS）清除和ROS抑制作用，与抑制氧应激作用相关，从而改善缺氧状态所致的纤维化[39]。研究发现，卡维地洛可能通过减少胶原合成和心肌纤维化的标记物——羟脯氨酸的分泌、降低血管紧张素II水平、抑制促纤维化细胞因子，如TGFβ、血小板源性生长因子（platelet-derived growth factor，PDGF）等表达[40、41]，从而抑制纤维化进程。
         3.5他汀类
         他汀类药物可以明显改善血脂水平，并通过多种途径和机制来抑制心脏胶原增生和逆转心肌纤维化[42]，包括直接抑制心脏Ⅰ型和Ⅲ型胶原合成及其mRNA 的表达，并能作用于AgII作用于胶原增生的信号转导通路来降低TGFβ、CTGF、PDGF等细胞因子含量，调节基质金属蛋白酶（MMPs）及其抑制因子（TIMPs）活性，降低ERK1/2水平，阻断MAPK信号转导途径，从而抑制相关基因转录，阻止心脏胶原增生和逆转心肌纤维化[43]。此外还可以通过抗氧化[44]、抗细胞凋亡来实现[45]。
         3.6中医中药
         近年来，越来越多的中医药工作者开始关注心肌纤维化的研究进展，临床和实验研究对单味中药及复方研究均表明，中药在抗纤维化方面有较好的疗效，并且存在多靶点、多通路作用特点。中药可直接调节心肌胶原、作用于RAAS系统，抗氧化、调节细胞因子及纤维化信号通路，并能抑制心肌细胞凋亡，从而产生抗纤维化作用。如符德玉[46]等研究发现，活血潜阳胶囊可降低SHR左室重量、左室重/右室重及左室重/体重。胡世云[47]等研究了天麻钩藤饮抗纤维化的作用机制，发现该方可降低胶原的含量，并可同时降低I、III型胶原的含量，从而干预心肌纤维化。张冬梅[48]等研究发现川芎嗪能在转录水平上阻断AngⅡ诱导的人α1（Ｉ）胶原基因启动子活性增加，从而抑制Ｉ型胶原的合成，阻滞和延缓心肌纤维化的发生发展。邓杰[49]等研究发现，长期应用丹参治疗，能显著上调SHR心肌细胞Bcl-2基因蛋白表达，抑制心肌细胞凋亡，预防纤维化。