锌、铜与胎儿发育
摘 要 微量元素锌、铜在胎儿发育过程中的许多环节上起重要作用，孕妇锌、铜的缺乏将导致IUGR的发病。本文重点阐述锌、铜在各项生理、生化基础及系统调节和功能上引起IUGR的影响机制。
主题词：1.锌 2.铜 3.胎儿宫内发育迟缓 4.致病机制
胎儿发育的基本过程取决于胎儿本身的生长能力、母体供给营养的情况和有无妨碍发育的不良因素。因此凡可能降低胎儿生长能力或限制胎儿生长的因素，均可导致胎儿宫内发育迟缓（Intrauterine growth Retardation，IUGR）。孕妇营养是影响胎儿生长的一个重要因素，其中微量元素锌、铜更为重要。
锌、铜在机体中主要以金属酶和金属蛋白的形式存在，因此组织、细胞中的含量将直接调节着这些酶的活性，控制着各种代谢过程。
胎儿发育可概括为分化、形态形成和生长三个相互联系的阶段，出生体重是评价胎儿生长发育的主要指标之一。Wells等（1987年）研究表明母体白细胞锌浓度与胎儿出生体重呈正相关，IUGR胎儿的母体白细胞锌浓度低下；Arnaud等（1994年）报道新生儿血清铜含量与头围、身长呈正相关；Vaquero等用不同食物喂养小鼠研究也证明营养不良的母体胎儿易出现足月低体重儿，特别是食物中锌、铜含量明显降低时[1]；Wada也提出妊娠中锌、铜等微量元素的缺乏有不良妊娠结局；Tamura了锌与妊娠结局的关系后提出补锌与出生体重及头围呈正相关[2]，因而孕妇锌、铜缺乏与IUGR的发生率有明显关系。
1．锌、铜对细胞学基础方面的影响
锌在细胞分化发育过程中的作用十分重要 ，如胎儿DNA聚合酶及胸腺嘧啶核苷酸激酶等重要的含锌酶活性下降，将导致NDA、RNA合成减少，蛋白质合成障碍，影响细胞繁殖周期，阻碍细胞从G2期进入S期；在DNA合成的后期，锌也可以通过影响染色质的凝缩来调节细胞的有丝分裂，或者影响有丝分裂梭状体装配为微管的过程，使得细胞数量减少，胎儿不能正常发育。
锌指蛋白质（Zinc Finger Protein）直接参与了基因表达的调控，1983年Hanas等人在研究爪蟾卵母细胞时，发现RNA聚合酶转录5 sRNA基因时需要一个转录因子TFⅢA，TFⅢA不但能识别位于5sRNA基因内控区的35个碱基片段，而且能与其结合形成一个7s的RNA-蛋白复合物，该复合物分子内均含有锌离子，锌离子在TFⅢA与目标DNA结合时是必需的，是基因调节蛋白的“端倪”。
铜通过胺氧化酶影响结缔组织、骨骼胶元蛋白、血管弹性蛋白合成；通过铜蓝蛋白使铁在转移中的利用受影响，铜缺乏时可造成贫血；并通过含铜金属酶细胞色素氧化酶使氧化磷酸化发生变化而影响ATP生成，同时在铁卟啉中对铁与氧分子之间的传递起作用而影响细胞呼吸链；如发生铜缺乏致神经递质儿茶酚胺的生物合成第三步受阻，可造成胎儿神经系统发育障碍，出现低体重儿。
超氧阴离子自由基（O-2）是生物体内有氧代谢的产物，是造成氧的毒性和辐射损伤作用的主要原因。生理情况下，机体只产生少量的自由基，而且存在于抗氧化酶（Antioxidase）和抗氧化剂两种保护系统中，当铜、锌超氧化物歧化酶（Superoxide dismutase,SOD）减少，则自由基不断进行反应，造成脂质过氧化物的堆积，有害的氧化作用增强，从而引起相应的胎盘损害[3,4]。
锌主要结合在膜蛋白和磷脂带负电荷的基团上，从而影响膜的流动性和稳定性。缺锌时，膜的转运力下降，进而引起物质转运至细胞内减少。
2．锌、铜对物质代谢的影响
Kathleen用富锌食物和缺锌食物喂养小鼠28天的对照研究，证明锌缺乏小鼠味觉减弱，对食物选择发生变化，进食碳水化合物明显减少[5]。而含锌酶红细胞碳酸酐酶Ⅳ在味觉机制中起作用，人体会因为其缺乏而使味觉减低[6]，直接影响胎儿营养。所以味觉的减弱使孕妇摄入食物的数量减少。
在实验中也表明[5]，锌缺乏鼠即使同对照组一样消耗同样的能量，丙酮酸激酶表达也明显减弱，提示锌缺乏可能使胰岛素在合成和发挥作用上减弱；肝的糖酵解作用也因锌缺乏而减弱，使小鼠从利用碳水化合物而获得能量方面发生障碍。
当妊娠糖代谢增加时铜蓝蛋白和血浆铜也随之增加，因而当铜缺乏时糖代谢也受影响。
在脂类代谢上，有报道缺锌可使高密度脂蛋白胆固醇下降，而Koo与Williams则发现缺锌可使低密度脂蛋白胆固醇下降。尽管机制及结果仍有争论。但总的来说，缺锌时由于食物转化率降低，葡萄糖利用度下降可导致脂肪分解代谢增加，使体重下降明显。
对蛋白质代谢的影响，缺锌时可降低氨基酸融合到蛋白质中的速率；促使蛋白质及核酸的降解加快，所有这些异常都发生在需要加速细胞分裂的组织或器官中，可减少细胞大小的增长和细胞数目。
3．锌、铜对内分泌方面的影响
近来发现内分泌调节因子也参与胎儿发育，许多细胞因子也参与了调节，如胰岛素样生长因子系统，表皮生长因子，转化生长因子，成纤维细胞生长因子等。因能量和蛋白质的摄入减少导致的锌缺乏将抑制胰岛素样生长因子-1（Insulinlike growth Factor 1，ICF-1），生长激素受体和结合蛋白（IGFBPS）的浓度[7,8]。营养摄入是IGF-1浓度的主要调节因素，所以IGF-1是被用于做营养状态的标记物[9]。近期实验得出蛋白和锌缺乏也可在IGFBPS的稳定性和血清IGF-1的清除中起作用[10]，是靠影响其活性而调节生长发育的[7]。
胎盘产生的前列腺素是胎儿循环中前列腺素的来源，而胎儿体液内的前列腺素变化对胎儿发育起影响作用。实验将孕妇18周流产的胎盘组织与F2α(Prostaglandin，PG)一起培养，可使胎盘组织中的血流发生减少，从而改变了胎盘多肽激素的产生。研究发现，孕妇缺锌时可使胎盘内前列腺等血管活性物质增加，使PGF2α升高，胎盘血管收缩，引起胎盘灌注量减少，更加影响锌的转运，造成输送到绒毛间隙氧和营养物质的减少，阻碍胎儿生长。
胰岛素是以晶态或亚晶态（Paracryst alline）锌-胰岛素的形成存在于胰脏的分泌腺中的，与锌蛋白结合，或围绕锌离子形成络合物而更好地发挥作用。因而当锌缺乏时则胰岛素合成、贮藏、分泌和激素活性降低，脂肪细胞对葡萄糖的利用率大大降低。但近期一项研究对此持异议，提出锌缺乏时血清胰岛素未减低，其机制不明[5]。
人体类糖皮质激素受体含有与一系列调节蛋白或结合蛋白中象锌指蛋白相似的结构域，因而锌也控制着激素与受体的结合过程。
4．锌、铜对免疫功能的影响
4．1对特异性免疫细胞的影响
T、B淋巴细胞受有丝分裂原或抗原刺激而被活化，是机体免疫系统发挥免疫应答作用的先导阶段。Neves观察人类免疫缺陷病毒（Human immunodeficiency Virus HIV+）无症状个体的淋巴细胞增殖反应提出锌对有丝分裂有影响[11]。动物实验表明，成年鼠喂食低锌食物2周，在外周血及脾组织中T、B细胞数均减少，外周血淋巴细胞和巨噬细胞浓度最终减少约75%。经多年动物、人体实验得出结论，缺锌时，胸腺、脾脏发生明显萎缩，骨髓中有核细胞减少1/3，所有B淋巴细胞和其前体减少75%[12]。在恒河猴胎仔期锌缺乏可致丙种球蛋白减少，而缺锌鼠既使在婴儿期喂养正常锌含量的食物，也可观察到因胎儿期锌缺乏导致的直至成人期的免疫抑制。铜缺乏时，循环中粒细胞数减少，但其机制未明[13]，表现为T细胞数量减少和T、B淋巴细胞对淋巴细胞有丝分裂原的反应降低。
因而，锌、铜的减少首先引起免疫细胞的减少，阻碍了免疫细胞的功能。正常情况下，自身T细胞在抗原提呈细胞（Ia+）的Ia分子刺激下发生的增殖反应为混合淋巴细胞反应（Mixed lymphocyte Reaction,MLR）可阻断抗体对胎儿父亲抗原的抑制，这一反馈抑制回路失调，则出现了IUGR妇 女的单核细胞与对第三者的男性单核细胞的MLR相比较，对其丈夫的MLR显著减少（P＜0.01）的结果，使抗体对胎儿父亲抗原反应增强而引起胎儿发育受限。缺铜时T细胞对各种刺激原的反应性均低，缺铜小鼠的脾细胞在单向混合淋巴细胞培养中，无论是作为反应者还是刺激者，混合淋巴细胞反应都降低。而另一方面，T、B细胞的减少使母体淋巴细胞对胎盘抗原无反应或抑制时，就不能发动免疫维持机制而减少分泌多种细胞激肽，结果是胎盘变小，不能充分发挥其功能。
4．2对细胞因子的影响
已有结果表明，锌缺乏影响着细胞因子，白介素（IL-1、IL-2、IL-3、IL-4、IL-6），干扰素（IFN-T、IFN-a），肿瘤坏死因子（TNF-a），这些因子影响着T、B细胞、巨噬细胞、杀伤细胞（NK）的发育和活性[12]。IL-2为调节淋巴细胞激活、分化的细胞因子，IL-4对胎盘有保护作用，防止NK细胞对滋养层的损伤，还调节颗粒上皮细胞分泌巨噬细胞集落刺激因子（Macrophage-Colony stimulating Factor,M-CSF），而M-CSF能刺激造血母细胞繁殖、分化并形成细胞集落，是人类胎盘发育过程的调节因子[14]。Sautos neto等报道缺锌影响单核巨噬细胞产生和分泌IL-1和TNF-a, TNF-a也能刺激淋巴细胞的增殖反应，而多种细胞因子均参与胎盘的生长发育与侵袭性的调控[15]，缺锌将影响到胎盘的正常发育和功能。
铜缺乏时IL-1、IL-2产生的动力学发生变化，IL-5不能产生。
4．3对细胞凋亡机制的影响
细胞凋亡（Apoptosis）是细胞为了维持内环境稳定，由基因控制的自主有序的细胞死亡，是多细胞生物更新正常细胞和清除异常细胞的重要手段，参与机制生殖、胚胎发育、免疫等生理过程。
Smith等对比了43例正常妊娠胎盘和23例IUGR胎盘中的细胞凋亡情况，结果发现，正常胎盘中有核细胞凋亡比例平均为0.14%，而IUGR胎盘为0.24%，P＜0.05。可以估计胎盘细胞凋亡速度变快可能导致IUGR[16]。
锌通过锌依赖酶、锌指蛋白等直接或间接影响细胞信号传导及基因表达。当锌缺乏时，为了维持细胞内环境的稳态。一些特异基因自主表达，诱导凋亡造成胎盘过度损害。
4．4影响免疫功能的机理
可能与膜细胞和功能改变，蛋白质合成和膜受体数目减少，干扰辅助细胞的抗原提呈和酶活性改变有关。
5．其它方面
近期发现如改变母体锌代谢，在锌减少的情况下与低体重儿的母体甲胎蛋白（Alpha-Fetoprotein，AFP）升高有关，甲胎蛋白有免疫抑制作用，可推测为母体AFP升高与缺锌有关[17,18]，进一步导致IUGR，至于何为因果，尚需进一步研究。
锌、铜对胎儿的发育有重要影响，关于铜的影响机制目前研究还不充分，但何种检测指标能更好地反映母儿的锌、铜状况仍有争议，需进一步研究。总之适当补充围产期锌、铜，将会改善母、儿健康状态，为优生优育打好基础。
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