前列疏通薄膜衣片生产工艺的研究

【摘要】  目的探讨前列疏通薄膜衣片的生产工艺条件。方法分别以干浸膏中芍药苷、盐酸小檗碱的收得率和浸膏含水量为考察指标，确定药材加醇量和加水量，醇提液和水提液的浓缩干燥条件。结果加醇量为8，5倍量，加水量为8，6倍量，提取液60～80℃下减压干燥。结论该工艺为前列疏通薄膜衣片的大生产提供了实验依据。

【关键词】  前列疏通片； 薄膜衣； 生产工艺

前列疏通薄膜衣片由黄柏等13味中药组成的复方制剂，具有清热利湿，化瘀散结的作用，用于慢性前列腺炎，前列腺增生。本研究是在前列疏通胶囊剂的基础上改剂型而成，目的是克服胶囊剂易吸潮的缺点，同时增加本品种的临床应用剂型，满足不同患者群的需要。前列疏通薄膜衣片的处方组成、处方量及生产工艺与前列疏通胶囊剂相比，没有任何质的改变，故在此仅对有关参数进行考察。

    1   仪器与试药

    ZP19型旋转式压片机（上海华懋实业公司制药机械设备厂）；远红外线干燥箱（上海华东集团松迪仪表有限公司）；HP-1100高效液相色谱仪；乙腈色谱纯（美国天地公司）；盐酸小檗碱对照品(药品生物制品检定所，批号110713-200208)；芍药苷对照品(中国药品生物制品检定所，批号0736-200219)；注射用水。

    2  方法与结果

    2.1  处方及生产工艺

    2.1.1  处方黄柏165 g，赤芍165 g，当归165 g，川芎165 g，土茯苓165 g，三棱99 g，泽泻132 g，马齿苋132 g，马鞭草132 g，虎耳草132 g，柴胡99 g，川牛膝 99 g，甘草33 g。

    2.1.2  生产工艺以上 13 味药材，取黄柏、泽泻、当归、川芎4味，加60%乙醇，回流提取 2 次，1.5 h/次，滤过，滤液减压回收乙醇，所得清膏备用；另取赤芍等9味药材，加水煎煮2次，第1次1.5 h，第2次1 h，滤过，合并滤液并减压浓缩至相对密度为1.08（60℃）的清膏，与上述清膏合并，浓缩至相对密度为1.32～1.35（60℃）的稠膏，干燥粉碎制湿颗粒，干燥，加润滑剂，压片，包薄膜衣，即得。

    2.2   制备工艺条件考察

    2.2.1   醇提取工艺研究-干膏中盐酸小檗碱的含量测定［1～3］色谱条件：色谱柱为Hypersil-C18 （大连依利特） （5 μm，4.6 mm ×250 mm）；流动相为乙腈-0.1%磷酸(25∶75)；检测波长270 nm；柱温25℃；流量0.8 ml/min；理论板数按盐酸小檗碱峰应不小于3 000。

    溶液制备：精密称取盐酸小檗碱对照品适量，加甲醇制成每毫升含98 μg的溶液，即得对照品溶液。取醇提取所得的干浸膏，研细，精称0.1 g，置具塞试管中，精密加甲醇50 ml，密塞，称定重量，超声处理20 min，放冷，再称定重量用甲醇补足减失重量，滤过，取续滤液，即得供试品溶液。

    测定方法：精密吸取供试品溶液和对照品溶液适量，分别注入高效液相色谱仪中，测定干浸膏中盐酸小檗碱含量。结果见表1。

    从上述实验结果可以看出，醇提取液中盐酸小檗碱含量10倍与8倍基本相差无几，考虑实际生产情况，因此选择加醇量第 1 次为8倍量。

    表1  第1次提取干膏中盐酸小檗碱含量

    加水量/倍盐酸小檗碱含量C/mg·g-1107.8487.8266.98

    在确定第1次加醇量的基础上进行第 2次加醇量实验，方法同上。结果见表2。

    表2  第2次提取干膏中盐酸小檗碱含量

    加水量/倍盐酸小檗碱含量C/mg·g-161.4751.4641.42

    从上述实验结果可以看出，醇提液盐酸小檗碱含量6，5，4倍仅差约2%，因此选择第2次加醇为5倍量。

    2.2.2  水提取工艺研究-干膏中芍药苷的含量测定［4，5］

    色谱条件：ODS （5 μm，4.6 mm×250 mm）（大连依利特）；乙腈-水(25∶75)为流动相；检测波长为230 nm；柱温25℃；流量为1.0 ml／min；理论板数按芍药苷计算应不低于3 000。

    溶液制备：精密称取芍药苷对照品适量，加稀乙醇制成每毫升含82 μg的溶液，即得对照品溶液。取水提取所得的干浸膏，研细，精称0.5 g，置具塞试管中，精密加甲醇50 ml，密塞，称定重量，超声处理30 min，放冷，再称定重量，用甲醇补足减失重量，滤过，取续滤液，即得供试品溶液。

    测定方法：精密吸取供试品溶液和对照品溶液适量，分别注入高效液相色谱仪中，测定干浸膏中芍药苷含量。结果见表3。

    表3  第1次提取干浸膏中芍药苷含量

    加水量/倍芍药苷含量C/mg·g-1101.9681.9461.02

    从上述实验结果可以看出，水提取液中芍药苷的含量10倍与8倍基本相差无几，考虑实际生产情况，因此选择加水量第 1 次为8倍量。

    在确定第1次提取加水量的基础上进行第 2 次加水量实验，方法同上。结果见表4。

    表4  第2次提取干浸膏中芍药苷含量

    加水量/倍芍药苷含量C/mg·g-160.4750.4140.35

    从上述实验结果可以看出，水提液芍药苷含量6倍最高，因此选择第 2 次加水为6倍量。

    2.2.3   浓缩干燥工艺的研究

    醇提液浓缩温度考察：取黄柏、泽泻、当归、川芎 4 味，加60%乙醇，回流提取 2 次，1.5 h/次，提取液放冷，滤过，合并滤液，量取滤液10 000 ml，共计4份，分别于减压60，70，80℃和常压浓缩至相对密度1.32～1.35（60℃）的稠膏，称取1/10的量，加水稀释至100 ml，取稀释液1 ml，加甲醇稀释至50 ml容量瓶中，超声处理30 min，过滤，弃去初滤液，收集续滤液，测定盐酸小檗碱含量。以提取液中盐酸小檗碱含量为100%计，得出不同稠膏中盐酸小檗碱收得率。其实验结果见表5。

    表5  不同浓缩温度盐酸小檗碱收得率

    浓缩温度T/℃盐酸小檗碱收得率（%）6096.87093.58094.510090.7

    从上述实验结果可以得出，浓缩温度对醇提取液中盐酸小檗碱含量影响不大，因此按实际生产工艺设备进行常规减压浓缩即可。

    醇提液干燥方法考察：取水提液，80℃减压浓缩至相对密度1.32～1.35（60℃）的稠膏，稠膏分成3份分别于减压60℃、80℃和常压80℃干燥至干，精称0.1 g，加甲醇稀释至50 ml，超声处理30 min，过滤，弃去初滤液，收集续滤液，测定盐酸小檗碱含量。以稠膏中盐酸小檗碱含量100%计，即而得出不同干浸膏中盐酸小檗碱收得率。结果见表6。

    表6  不同干燥方法盐酸小檗碱收得率

    干燥温度T/℃盐酸小檗碱收得率（%）减压60℃87.7减压80℃83.9常压80℃79.8

    从上述实验结果可以得出，减压干燥盐酸小檗碱收得率在85%左右，常压干燥盐酸小檗碱收得率在80%以下，因此将干燥方法确定为减压干燥，干燥温度为60～80℃。

    醇提液出膏率考察：分别称取需醇提的药材，共计5份，加醇提取 2 次，1.5 h/次，加醇量分别为8，5倍量，滤过，合并滤液，滤液浓缩至相对密度为1.32～1.35（60℃）的稠膏，减压干燥，称定重量，出膏率。实验结果表明，前列疏通薄膜衣片醇提取平均出膏率为10.9%，每个处方醇提取部分出干浸膏68 g。

    水提液浓缩温度考察：取赤芍等9味药材，加水煎煮两次，第 1 次1.5 h，第 2 次1 h，滤液放冷，滤过，合并滤液，量取滤液10 000  ml，共计4份，分别于减压60，70，80℃和常压浓缩至相对密度1.32～1.35（60℃）的稠膏，称取1/10的量，加水稀释至100 ml，取稀释液1ml，加甲醇稀释至50 ml容量瓶中，超声处理30 min ，过滤，弃去初滤液，收集续滤液，测定芍药苷含量。以提取液中芍药苷含量为100%计，得出不同稠膏中芍药苷收得率。结果见表7。

    表7  不同浓缩温度芍药苷收得率

    浓缩温度C/℃芍药苷收得率（%）6094.67091.38092.310088.5

    从上述实验结果可以得出，浓缩温度对水提取液中芍药苷含量影响不大，因此按实际生产工艺设备进行常规减压浓缩即可。

    水提液干燥方法考察：取浓缩温度对水提取液中芍药苷含量影响实验中剩余水提取液，于80℃减压浓缩至相对密度1.32～1.35的稠膏（60℃测），稠膏分成3份分别于减压60，80℃和常压80℃干燥至干，精密称取0.5 g，加甲醇稀释至50 ml，超声处理30 min，过滤，弃去初滤液，收集续滤液，测定芍药苷含量。以稠膏中芍药苷含量100%计，即得出不同干浸膏中芍药苷收得率。结果见表8。。

    表8  不同干燥方法芍药苷收得率

    干燥温度T/℃芍药苷收得率（%）减压60℃85.7减压80℃82.3常压80℃79.6

    从上述实验结果可以得出，减压干燥芍药苷收得率在84%左右，常压干燥芍药苷收得率在80%以下，因此将干燥方法确定为减压干燥，干燥温度为60～80℃。

    水提液出膏率考察：分别称取需水提的药材，共计5份，分别加水煎煮2次，第1次3 h，第2次2 h，加水量分别为8，6倍量，滤过，合并滤液，滤液浓缩至相对密度为1.32～1.35（50℃）的稠膏，减压干燥，称定重量，计算出膏率。实验结果表明，前列疏通薄膜衣片水提取平均出膏率为20.8%，每个处方水提取出干浸膏220 g。

    2.3  成型工艺条件考察

    2.3.1  处方确定依据前列疏通胶囊服用量为每次3粒（0.4 g/粒），单次服生药量为5.049 g。按前列疏通薄膜衣片处方制成量为1 000片计，确定前列疏通片处方与前列疏通胶囊处方一致：前列疏通薄膜衣片每次服用3片（0.42 g/片），单次服生药量亦为5.049 g。

    2.3.2  制粒工艺研究通过处方考察和实验，本方药材均为膏粉入药，考虑中药膏粉的粘性及易于吸潮，难于制粒，因此在制粒过程中加入一定比例的淀粉、糖粉、糊精（7∶1∶1）作为填充剂，再内加3%的羧甲基淀粉钠作为崩解剂，以90%乙醇制粒，所制颗粒再外加1%羧甲基淀粉钠和1%硬酸镁，混匀，所制出的片芯表面光滑，硬度可达4 kg以上，在30 min 内完全崩解，经数批实验观察，效果良好。

    2.3.3   基片重量换算  1 000片成品需本方药材1 683 g，共出干浸膏288.0 g（68.5%），加入淀粉78.7 g，糖粉11.2 g，糊精11.2 g（共24.1%），内加羧甲基淀粉钠12.6 g(3%),以90%乙醇制粒，颗粒外加羧甲基淀粉钠4.2 g(1%)，硬脂酸镁4.20 g(1%)，合计410g，基片重0.41 g/片，用包衣粉10 g(2.4%)包衣，则片重为0.42 g/片。

    3  讨论

    中成药的生产工艺是决定其质量的关键因素,本文通过对中成药前列疏通薄膜衣片的醇提工艺、水提工艺、浓缩干燥工艺、制剂成型工艺等多项因素进行了考察，从而选择采用了各项条件比较合适的生产工艺。

    通过实验表明，该生产工艺合理、稳定可行，符合质量标准的规定，说明按确定的工艺进行生产,具有性、实用性和可重复性,适合机械化大生产。新剂型（片剂）与老剂型（胶囊剂）相比，在规格、用法、用量上几乎保持一致。

【】
  ［1］ 李小燕.HPLC法测定三黄片中盐酸小檗碱的含量［J］.中成药,2002,24(9):679.

［2］ 张胜波,顾英琳.HPLC法测定肠康片中盐酸小檗碱的含量［J］.药事,2002,16(8):485.

［3］ 魏 刚,黄月纯.盐酸小檗碱在中药制剂中的动态变化和含量分析［J］.中国实验方剂学杂志,2000,6(4)：61.

［4］ 汤子孝,王旭东,王利宾.HPLC法测定妇科十味片中芍药苷的含量［J］.中草药,2002,33(3)：231.

［5］ 周友红,潘成学.高效液相色谱法测定胃炎康胶囊中芍药苷的含量［J］.河南中医学院学报,2005,20(1)：30.