脑梗死溶栓治疗研究的新进展
【摘要】急性脑梗死已成为我们生活中一种常见而严重的疾病，是致死致残的主要疾病之一。十余年来，它的治疗方法进展较慢，而罹患人数却在不断增长，本文主要总结了近年来脑梗死溶栓治疗的部分新进展。
【关键词】溶栓治疗;脑梗死;药物治疗
脑梗死是指因脑部血液循环障碍，缺血、缺氧所致的局限性脑组织的缺血性坏死或软化，约占全部脑卒中的60％～80％，是一种高致残及致死的脑血管病。及时恢复血流和改善组织代谢可以抢救梗死周围仅有功能改变的缺血半暗带，避免形成坏死。而局部或全身的溶栓治疗在临床工作中取得了良好的疗效，备受关注，现将这一领域的研究进展综述如下：
1溶栓治疗的时间窗
1995年发表的The NINDS rt-PA Stroke Study结果显示：在3小时内使用rt-PA溶栓对脑梗死安全、有效[1]。次年，FDA批准了该药物的临床应用。自从rt-PA被批准用于三小时内静脉溶栓后，这个溶栓的时间窗一直都是学者们辩论的焦点。目前尚没有确凿的病理生理学的依据支持只能应用于此时间窗，而更多的实验数据提示病人可能从超时间窗的溶栓治疗中获益。其理论根源在于缺血半暗带的发现，目前公认的观点是：在严重缺血脑组织核心区周围存在着无电兴奋但仍然存活的脑细胞，影像学上表现为坏死核心区周围的缺血半暗带，其功能虽然发生障碍，但形态学改变处于可逆的过程，如脑血流能迅速恢复，则功能尚可恢复，如脑血流进一步下降，则发生组织坏死。因此，如何挽救缺血半暗带尚存活的脑细胞成为研究的热点，也为急性期溶栓治疗提供了理论依据。目前许多影像学研究已经证实脑梗死患者在超过传统的三小时时间窗后仍然有缺血半暗带。脑梗死患者拥有半暗带的比率在三小时内接近100%，随着时间的延长逐渐下降，至18~24小时后仍然有44%的病人在PWI/DWI模式下发现有半暗带[2]。在没有经过筛选的条件下，许多病人因此错过了得到更好的治疗方法的机会。为此近年，Jeffrey L. Saver等[3]总结了ECASS 3期临床试验（3～4.5小时rt-PA静脉溶栓）的结果，经其与NINDS试验（3小时内rt-PA静脉溶栓）中的结果对比后，得出结论：3～4.5小时rt-PA静脉溶栓较之传统的3小时内溶栓病情恶化或出血的机率没有明显差异，获益病人数较传统时间窗有所减少，但仍然明显高于空白对照组。因此推荐对于丧失最佳溶栓时间窗的脑梗死患者，3～4.5小时内的rt-PA静脉溶栓仍然值得考虑。而针对动脉内溶栓的PROACT II期试验也取得了相似的结果。Hacke W等[4]也研究了在CT或MRI筛选下将溶栓时间延长至8－9小时，并取得了令人鼓舞的结果。但目前较为一致的观点仍然认为溶栓治疗的最佳时间窗是三小时内，对于延长时间窗的溶栓治疗，其风险及预后均较三小时内有差异，病人及医生需对此有清醒的认识，同时延长时间窗的溶栓治疗对于缺血半暗带的甄别及病人的选择提出了更高的要求，也期待着更多的临床试验结果的公布以进一步支持这一观点。
2溶栓途径
2.1静脉溶栓：NINDS研究的成果使得三小时内rt-PA静脉溶栓成为了经典的标准，它的有效性及安全性被广泛的认可，它的数据被后来的许多研究所引用，但同时也提出了许多问题需要进一步研究：(1)鉴于实际的状况，只有少数的病人才能在三小时内进行治疗，扩大治疗时间窗以使更多的病人受益于溶栓治疗成为了必要。(2)目前的静脉内溶栓治疗效果在颅内小血管好于大血管，rt-PA替代药物的研究及更好的溶栓方式成为了研究的热点。(3)尤其在治疗启动时间较晚的前提下，减少溶栓并发症的出现尤为重要。
2.2动脉溶栓：即使NINDS试验支持三小时rt-PA静脉溶栓，但有限的数据仍然提示rt-PA对于大脑中动脉的闭塞效果欠佳。因此，动脉溶栓的疗效令人期待。PROACT II期试验是第一个进行的评价6小时内动脉溶栓治疗大脑中动脉闭塞临床有效性的多中心随机试验。其中，以尿激酶作为溶栓药物，并与NINDS试验的结果进行了对比。与NINDS试验相比，对于大脑中动脉主干闭塞的有效率达到40%，优于rt-PA静脉溶栓，出血率有所升高（10.2%/6.4%），而此数据在ATLANTIS试验[5]中为7.2%，ECASS II期试验[6]中为8.8%。虽然大脑中动脉闭塞动脉溶栓效果可能优于静脉溶栓，但由于操作较为复杂，动脉溶栓的治疗启动时间普遍晚于静脉溶栓，三小时内进行动脉溶栓操作难度较大，这在一定程度上影响了结果的可靠性。
2.3联合溶栓：有数据显示NIHSS评分>10分的患者中超过80％在三小时内rt-PA静脉溶栓后仍然存在血管闭塞[7,8]。人们需要更好的办法来解决这个问题，联合溶栓成为一种选择，许多试验对此进行了可行性研究，目前进行的Interventional Management of Stroke (IMS) Trial成为大家关注的焦点。它选用了rt-PA在三小时内进行静脉及动脉联合溶栓，并将其结果与NINDS中的静脉溶栓进行了对比，出血率及死亡率相近，而联合溶栓的三个月远期疗效更好。与单独的动脉内溶栓相比，联合溶栓的优势在于在转送至大型专科医院之前，基层医院能够快速有效的进行最初阶段的静脉溶栓而为后期时间窗内动脉溶栓的治疗提供了可能。
目前动脉溶栓及联合溶栓仍缺乏大规模临床试验的数据支持，可行性及风险评估尚待进一步的研究，我们期待着更多实验数据的公布。
3影像学相关技术的发展
近十年，随着影像学技术的快速发展，在脑梗死溶栓领域，影像学辅助诊断及治疗被广泛的关注及应用。影像学主要涉及以下四个问题：(1)有否出血的存在。(2)血管内血栓能否被溶栓或血管内血栓切除术治疗。(3)不可挽回的脑组织坏死核心区的范围。(4)可以挽回的脑缺血半暗带的范围。主要探讨的影像学技术包括MR、CT、PCT等，现简述如下：
3.1CT:脑梗死早期缺血改变在非增强CT上的表现主要是脑动脉高密度征，脑沟的减少及组织的肿胀，以及脑实质轻度密度减低。60％－80％的病人在大脑中动脉梗死的三小时内会出现这种改变。它的特点是快速安全，能够被广大基层医院应用，对于脑实质出血及蛛网膜下腔出血敏感。但头颅平扫CT不能准确识别坏死区及缺血半暗带，对早期脑梗死的诊断较头颅MR差。
3.2PCT (CT灌注成像):CT灌注成像应用的理论依据在于：脑梗死患者发生脑血流改变时首先出现脑局部血流动力学改变，其后才因脑血流灌注失代偿出现神经元功能改变，最后，脑血流继续减少，才出现形态学改变，即脑梗死。CT灌注成像通过分析CBV、CBF、MTT等参数，能准确反映脑内血流灌注情况，快速评价血流动力学改变，超早期的显示脑缺血的部位、损伤范围、区分可逆与不可逆组织，为溶栓及脑保护治疗提供个性化的影像学信息。PCT对于早期脑梗死的诊断率可提高至79%~90%[9]。R. Gasparotti等在急性脑梗死后3~6小时，利用CT灌注成像区分脑梗死坏死核心区及缺血半暗带，并行动脉内溶栓rt-PA治疗，取得了良好的疗效。而对于溶栓后出血的预防，PCT也可通过有助于严格的筛选病例而起到减少并发症的目的。然而，CT灌注成像也有不足，首先，因受制于机器的局限，不能够完整的显示梗死的全部范围。其二，是检查的持续时间较长，一定程度上会延误病人溶栓的时间。
3.3CTA/PCT:在CTA影像中反映的是脑血流，可判断颅内大血管阻断或狭窄及侧枝循环情况，与PCT结合使用可提高缺血脑组织的检出率，判断溶栓治疗的预后。国内已有相关研究并证实有效，该检查的特点是安全、费用较低、能够更全面的了解侧枝循环的状况。但仍然费时过长，且与DWI/MRP不同，该检查有电离辐射并且需要碘剂造影对比。
3.4PWI/DWI:以往在通过临床筛选的病例实验中，溶栓启动的时间往往是是否溶栓及判断预后的主要影响因素[10]，目前认为缺血半暗带组织在三小时以内的脑梗死病人普遍存在，而3~6小时以内的病人则超过80％仍然存在[11]。这就为溶栓时间窗的进一步探索提供了客观上的需要。人们需要的是一种方法，它能够安全可靠的、快速准确的鉴别急性脑梗死病人的缺血半暗带，以使更多的脑梗死患者受益。DWI模式为我们显示了受到细胞毒性损伤的缺血坏死核心区的方法，PWI模式则用来评估其血流动力学影响，了解缺血半暗带的范围。而PWI-DWI不匹配成为了筛选缺血半暗带的“金标准”，并被广泛应用。在近期发表的DIAS Ⅱ期试验数据中[4]，这一标准得到了再一次的证实。而在DWI上表现为大片组织损伤的病人则被排除出溶栓适应症。它的优点在于：较之CT在早期缺血信号的识别上更为灵敏，较易发现小的梗死灶、脑干及后颅凹的病灶，无放射性。缺点：对设备的要求较高，费用较大，操作复杂，较费时，均使PWI在临床上应用有一定的局限性。另外，虽然DIASⅡ期试验结果令人鼓舞，但仍然需要等待三期及EPITHET试验的结果，以进一步的证实其在延长溶栓时间窗治疗中的指导意义。
3.5MRA/DWI:很多学者尝试了其他的检查途径试图接近PWI/DWI在缺血半暗带识别上的灵敏度和特异度。MRA/DWI不匹配成为了可用的选择之一。北京天坛医院进行了该项研究结果证实[12]，MRA/DWI不匹配与PWI/DWI不匹配相比，特异度及阳性预测值均较高，虽然敏感度较低，但由于时间短，对设备的要求低，作为溶栓病人的筛选仍然具有很高的临床应用价值。
4溶栓后颅内出血
颅内出血是溶栓后最严重的并发症，它的预测因素主要是：年龄、脑梗死的严重程度（由NIHSS评分评估）、高血压、高血糖、早期CT改变、早期MRI弥散像的大病灶。溶栓后颅内出血是一个复杂的多因素相关的现象。虽然在临床工作中它的风险小于溶栓失败或血管再闭塞的可能性，但他仍然是脑梗死溶栓治疗最严重的并发症，并成为溶栓治疗推广的主要障碍。溶栓后颅内出血多发生在梗死的中心区，有症状的出血通常发生在溶栓后的24~36小时内，而36小时以后的出血多认为与rt-PA溶栓无关[13]。在NINDS试验中，rt-PA治疗组与对照组的出血率分别为6.4%/0.6%，颅内出血患者的死亡率为47%，但总的死亡率，rt-PA治疗组却低于对照组（17%/21%）。在脑梗死延长时间窗至5~6小时的ATLANTI研究中，颅内出血率在7.2%，在ECASS二期试验中的出血率在8.8%，而在针对脑梗死动脉溶栓的PROACT II期试验中出血率为10.9%，虽高于静脉溶栓的出血率，但在该研究中入选的病人其脑梗死的严重程度(NIHSS评分)略高，可能对结果有一定的影响。
颅内出血的形成有时是自发的，尤其在脑梗死后数小时病灶的中心区，这种出血能被使用肝素或溶栓药物所诱发。
血液溢出至脑组织需要血脑屏障的破坏，这种改变可以发病后立即产生，也可以延后出现。
溶栓后颅内出血的临床相关因素：
4.1溶栓的时机：有学者认为溶栓启动时间过晚与出血率具有相关性[14]。而目前已经完成的大规模临床试验包括NINDS、ECASS、ATLANTIS均不能支持溶栓的时机是导致出血的独立危险因素。
4.2溶栓药物的剂量：早期的rt-PA临床试验证实了药物的剂量与颅内出血率有关[15]。最近的desmoteplase及tenecteplase药物试验也证实了增加药物剂量与颅内出血有关[4,16]。
4.3年龄：数个研究结果[13,17]提示年龄是rt-PA相关性颅内出血的危险因素，在ECASSⅠ期试验中，年龄是溶栓后出血的唯一独立危险因素，年龄每增加10岁，出血率提高1.3%，这一数据的增高可能与老年患者的微血管病变，尤其是脑血管淀粉样变性有关，这种血管病增加了溶栓后出血的风险。在许多欧洲国家，rt-PA不推荐用于80岁以上的老年患者。但在加拿大，近期的研究结果[18]也显示对于三小时内的静脉溶栓，严格的筛选老年患者能够提高病人溶栓的受益风险比。
4.4脑梗死的严重程度：许多研究证实了脑梗死初始的严重程度在溶栓相关性出血中的重要性，在NINDS试验中，NIHSS评分>20分的患者其出血的概率是NIHSS评分<=5分的患者的11倍。因此，一些学者认为NIHSS评分>25分应作为溶栓的禁忌症。
