对高甘油三酯血症与冠心病关系的再认识
高胆固醇血症早已确认系冠心病（CHD）的独立危险因子，而高甘油三酯血症与CHD的关系则争论了几十年，因为在传统的流行病学研究中高甘油三酯血症与CHD危险性相关良好，但在多因素分析，尤其以高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）校正后，这种关系明显减弱，甚至甘油三酯（TG）不再是独立危险因子。另外，由于高甘油三酯血症的不均一性，即富含甘油三酯的脂蛋白（triglyceride-rich lipoprotein,TRL）包括乳糜粒（CM）及极低密度脂蛋白(VLDL)，后者由不同的亚组分组成，使高甘油三酯血症与CHD关系远较高胆固醇血症复杂。例如，由脂蛋白脂肪酶（LPL）基因缺陷引起的高乳糜粒血症，TG水平高达2.6mmol/L(1000mg/dl)以上，但主要危险是急性胰腺炎，而不引起CHD。而CM、VLDL在代谢过程中生成的CM残粒、VLDL残粒则有较强的致粥样硬化(AS)作用，与CHD发生、关系密切。
90年代起一些新的流行病学研究证实TG是独立的危险因子，一些临床试验结果也表明降低TG能减少急性冠状动脉事件的发生。尤其是对脂蛋白代谢的深入研究，发现高甘油三酯血症可通过脂质交换改变低密度脂蛋白(LDL)、高密度脂蛋白(HDL)的组成、代谢。高甘油三酯血症可引起HDL-C降低、小密LDL(small dense LDL, sLDL)升高，三者在代谢上联系密切，称为致粥样硬化性脂蛋白表型（atherogenic lipoprotein phenotype, ALP）或脂质三联症（lipid triad）［1］，ALP是有高度致粥样硬化的脂质紊乱状态。其次，高甘油三酯血症及脂质交换的结果，还可生成富含胆固醇酯的残粒。后者也有较强的致粥样硬化作用，与冠心病关系密切，由此可见，高甘油三酯血症已不仅是TG的问题，而可能是脂质代谢紊乱的标记。
高甘油三酯血症、脂质交换与致粥样硬化性脂蛋白表型(ALP)
血浆中各种脂蛋白的脂质不断交换，处于动态平衡中，在胆固醇酯转移蛋白(cholesterol ester transfer protein, CETP)的作用下，富含甘油三酯的脂蛋白CM、VLDL的TG向富含胆固醇的脂蛋白LDL、HDL转移，而后者的胆固醇酯反向转移给CM、VLDL，因而CM、VLDL中的胆固醇酯含量增高。转移至LDL、HDL的TG增加到一定程度，被肝酯酶水解除去，结果LDL、HDL的胆固醇含量减少，颗粒变小，密度增大，形成小HDL及sLDL。HDL颗粒变小时其表面的apoA易脱落，被肾脏清除，最终HDL颗粒减少。脂质交换结果为：生成sLDL,HDL颗粒减少，HDL胆固醇含量减少。血浆TG水平越高，脂质交换越活跃，生成的sLDL越多。sLDL的生成80％取决于血浆TG水平，当TG超过1.6mmol/L时，血浆sLDL即增加，因而高甘油三酯血症，sLDL增加，HDL-C降低在代谢上密切联系形成ALP。其次，脂质交换结果CM、VLDL中胆固醇酯增加，在LPL作用下，生成富含胆固醇酯的残粒［2］。ALP及富含胆固醇酯的残粒均与冠心病有密切关系。
ALP与冠心病
一、高甘油三酯血症
1．高甘油三酯血症促AS的实验依据：富含甘油三酯的脂蛋白CM、VLDL颗粒较大，过去认为无法穿过动脉内皮，进入动脉壁，因而没有直接促AS作用，最近发现VLDL残粒与LDL一样能携带胆固醇酯进入动脉内膜层，Rapp等［3］从人的动脉粥样斑块中分离出了富含TG的含载脂蛋白B(apoB)。Chung等进一步发现动脉斑块内含apoB的脂质颗粒不同于血浆中天然脂蛋白，它富含apoAI和磷脂，与TRL的脂解产物相似。一些学者推测这些脂质颗粒可能是TRL被动脉壁表面细胞脂解，修饰后的残粒，这些残粒可能在AS斑块形成中有重要作用。另一脂蛋白动力学实验发现，动脉壁潴留的脂蛋白颗粒直径最大可达750A，超过大颗粒的VLDL亚组分。在动脉粥样斑块中尚未发现apoB48，而CM在被脂解成能穿过动脉内皮的残粒之前，就已经从血浆中被清除了。从这点上看，CM可能通过影响LDL、HDL而促进AS，本身可能无直接作用。
VLDL在体外与巨噬细胞孵育后，可使巨噬细胞中TG及胆固醇酯堆积转变成泡沫细胞，巨噬细胞通过其VLD L受体及分泌LPL而摄取VLDL的脂质［4］。VLDL还可被血管内皮细胞、平滑肌细胞氧化成氧化VLDL，后者能损伤内皮，吸引单核细胞，促进泡沫细胞形成，促进平滑肌细胞增殖、迁移。
动物模型的研究也支持TRL促AS作用。ST Thomas兔基因缺陷而导致所含apoB的脂蛋白水平升高，包括TRL，结果发现IDL及小颗粒VLDL预测AS发生准确性优于LDL［5］。LDL受体缺失小鼠转染apoCⅢ后，TG及胆固醇均升高,而TRL在AS发生发展过程中的作用更显著。
2．高甘油三酯血症与CHD的流行病学及临床研究：近年来发表的一些新的流行病学研究证实TG是CHD独立的危险因子。PROCAM试验［6］对4849例男性随访8年，在同一LDL-C或HDL-C水平的亚组中，冠脉事件均随TG水平升高而增加。Copenhagen Male Study中［7］，对2906名男性按TG水平分为3个亚组，在任一HDL-C水平，CHD危险性随TG水平升高而增加。即使用LDL-C、HDL-C及非脂质危险因子校正后，TG与CHD的关系仍不变。COLTS试验［8］（Baltimore Coronary Observational Long-Term Study）对冠脉造影确诊为CHD的350名患者随访18年，多变量回归分析结果，TG水平是明确的独立危险因子，且TG＜2.6mmol/L(100mg/dl)者生存率高于TG＞2.6mmol/L者。WOSCOP试验［9］也认为TG水平是CHD危险性的预测因子。在对17个人群为基础的前瞻性试验的汇萃分析中［10］，Austin报道了TG是CHD独立危险因子的有力例证。总数为46143例男性及10864例女性的资料中，TG升高对心血管危险性在男性增加约30％，女性增加约75％。以HDL-C及其它危险因子校正后，危险性减弱，但显著性依然存在。
SIHDPS（stockholm ischemic heart disease prevention study）试验，应用氯贝特和菸酸联合，总死亡率下降26％（P＜0.05），CHD死亡率下降（P＜0.01）；TG水平＞1.28mmol/L(133mg/dl)的受益最大，死亡率下降44％。而且死亡率下降与TG水平下降相关，而与胆固醇无关。BECAIT（Bezafibrate Coronary Angiographic Intervention Trial）试验［11］，应用苯扎贝特(bezafibrate)治疗，LDL-C下降2％，TG下降35％，与对照组相比，结果冠脉病变进展延缓（P＜0.05），冠脉事件减少（P＜0.01），降低TG不伴有LDL降低时，可以降低CHD的进展和临床事件，亦证明了TG是CHD的独立危险因子。
高甘油三酯血症作为CHD的独立危险因子已基本确定，而当TG合并有LDL-C升高或LDL-C/HCL-C比值升高时，则CHD的危险性增加，因而其临床重要性日益受到重视。PROCAM试验中［6］，LDL-C/HDL-C＞5，TG＞2.26mmol/L者，仅占受试人群内4.3％，而其冠心病事件发生率为25％（52/193）,其余人群的事件发生率＜5％（194/4309），因此，这一复合性高脂血症亚组冠心病的危险性高6倍。Saidi的研究表明，复合性高脂血症患者，较之单纯性高胆固醇血症患者，进脂肪餐后，生成的sLDL显著增多，HDL-C显著降低，TG升高。复合性高脂血症是梗塞后存活者最常见的血脂异常表现，占30％～81％不等。然而，这一高危亚组经降低TG治疗后获益亦最多，Helsinki Heart Study［12］应用吉非罗齐治疗Ⅱb型患者，TG＞2.0mmol/L，RR下降43％（P＝0.02）；Ⅱa型患者，TG＜2.0mmol/L，RR仅下降24％（P＝NS），而LDL-C/HDL-C＞5及TG＞2.3mmol/L亚组，治疗后RR下降达71％。BECAIT试验中［11］，81％为复合性高脂血症，仅仅降低TG，在不伴有LDL－C降低情况下，亦同样获益。
3．高甘油三酯血症的促凝状态：体外试验发现VLDL可诱导血管内皮细胞，肝细胞分泌纤维蛋白溶酶原激活剂抑制剂(PAI-1)增多［13］。PAI-1基因的调控序列有一脂肪酸的结合位点，与脂肪酸结合 后，PAI-1的表达上调。高甘油三酯血症患者血浆PAI-1水平明显升高，纤溶活性下降。PAI-1水平升高，纤溶活性下降，CHD危险性增加。在人动脉粥样斑块中可检测到PAI-1基因过度表达。特别是斑块中平滑肌细胞也过度表达PAI-1。Northwick Park Heart Study试验表明血浆PAI-1活性增加是年轻人CHD强烈的危险因子。
TRL能影响凝血因子Ⅶ的数量和活性。餐后高甘油三酯血症者凝血因子Ⅶ可被活化。TRL的游离脂肪酸带有大量阴电荷，可活化凝血因子Ⅶ和Ⅻ。同样在Northwich Park Heart Study中，Ⅶ因子是中年人CHD发病独立危险因子。
流行病学调查还发现TG水平与凝血因子Ⅺ和纤维蛋白原呈显著正相关。
二、sLDL、HDL与冠心病
Austin发现正常对照与CHD患者的LDL亚组分布不同。CHD患者血中以sLDL为主，称之为图型B，而正常对照都以大、中颗粒的LDL为主，称之为图型A。此后一系列的临床对照试验中均发现sLDL水平增高者，CHD及MI危险性增加数倍。较大规模前瞻性研究Quebec cardiovascular study结果表明：sLDL是CHD发病的独立危险因子。实验研究阐明了sLDL有更强致AS作用的一些机制：sLDL颗粒较小，易于穿过动脉内皮；sLDL易于与蛋白多糖结合，潴留于动脉壁；sLDL易于氧化，而氧化修饰是AS发展的关键一步；sLDL与LDL受体亲和力较低，因而sLDL清除较慢，在血浆中停留时间长。这些性质使sLDL具有更强的致AS作用［14］。
大量流行病学数据表明血清HDL-C水平降低是CHD发病的独立危险因子，且以其它危险因子校正后“独立性”依然存在。apoE缺失的小鼠导入apoAI基因，升高HDL水平后，能显著减缓AS进程。遗传性低HDL者易早发CHD，提示低HDL水平在AS发展过程中的重要作用。在LOCAT试验中［15］，共入选372名单纯性低HDL-C水平（＜1.1mmol/L）的冠脉搭桥手术患者。经吉非罗齐治疗32个月，HDL-C水平升高者，移植的静脉AS进程明显减缓。
代谢综合征
ALP患者常同时伴有胰岛素抵抗，高胰岛素血症，高凝状态、高血压、中心性肥胖等，Grundy［1］称之为代谢综合征。代谢综合征多发生于老年人，男性多于女性。多种因素可促进代谢综合征的发生，如肥胖，缺乏锻炼，摄入过多热量，基因缺陷等，ALP是代谢综合征的重要组成部分。
胰岛素抵抗可能是代谢综合征的基础［1］。代谢综合征其它因子的产生可能是胰岛素作用减弱或高胰岛素水平的结果。由于胰岛素抵抗，胰岛素抑制脂肪组织释放游离脂肪酸作用减弱，血清游离脂肪酸水平升高。进入肝脏的游离脂肪酸增多，继发性引起肝脏合成VLDL和肝脂酶增加。胰岛素抵抗还使脂蛋白脂肪酶活性减弱，VLDL颗粒分解减慢，从而促进ALP形成。另一方面，高甘油三酯血症又会加速胰岛素抵抗形成：肝脏脂质含量增加，糖原异生随之增加，导致肝脏葡萄糖合成过度增加；骨骼肌细胞的脂质负荷过重会导致胰岛素敏感性减弱；胰腺β细胞甘油三酯含量增加，则在相应血糖水平上，这些细胞分泌的胰岛素增多。高甘油三酯血症与胰岛素抵抗之间因果关系尚不清楚，有前瞻性研究支持胰岛素抵抗先于高甘油三酯血症出现的学说。
代谢综合征的患者常早发CHD。胰岛素抵抗继发性胰岛素水平升高，促进动脉壁细胞增殖及炎症反应，导致AS。另外，胰岛素可促进HepG2细胞合成PAI-1增加，其机制为胰岛素能稳定细胞内PAI-1的mRNA，减少分解。胰岛素前体可通过胰岛素样生长因子途径促进内皮细胞分泌PAI-1。ECAT试验也证实体内血浆胰岛素浓度与PAI-1水平相关。胰岛素抵抗是否为CHD独立危险因子尚不清楚。事实上，代谢综合征的各个危险因子在代谢上息息相关，关系复杂，用流行病学方法判断各个危险因子的独立性是不可能的。
餐后高脂血症
临床上各项血脂指标都是在清晨空腹状态下测定的，而人在大部时间处在进食后状态，因此空腹状态下测得的血脂参数并不能准确反映生理条件下的脂代谢状况 。近年来不少学者给冠心病患者进标准脂肪餐后，观察血中TG水平的变化。Patsch等［16］发现正常人在6～8小时TG水平即恢复至餐前水平，而冠心病患者不仅TG上升幅度大，6～8小时仍不能恢复，而且这时的TG水平与正常人差别非常显著。餐后6小时TG水平预测发生冠心病的准确性达68％，超过空腹HDL-C（62％），与apoB水平的预测性相似。多因素回归分析结果表明这三者加上年龄预测冠心病的准确性达到82％。ARIC试验中，餐后TG水平与颈动脉内膜厚度正相关，Karpe等发现餐后高脂血症程度与冠脉阻塞程度相关。
脂肪餐试验实质上是TG耐量试验，研究表明冠心病患者在脂肪餐诱导时，脂肪组织中LPL活性不能像正常人那样升高，加速消除TRL，而且这与遗传有关，至于餐后高脂血症引起冠心病的机制，Lechleitner报道，由于冠心病患者的TG持续升高，通过脂质交换，血中小密LDL水平比正常人高，HDL-C较低。脂质交换加强结果，还生成富含胆固醇酯的残粒，以及含TG较多的LDL，后者易于氧化成氧化LDL，促进泡沫细胞形成。
富含胆固醇酯的残粒与冠心病
一些冠脉造影研究发现VLDL残粒与冠脉病变的出现及严重程度相关。Tornvall报道除血清TG、sLDL与冠脉病变相关外，小颗粒VLDL中的胆固醇酯含量增高与冠脉病变程度相关，而小颗粒VLDL胆固醇酯增加可能是脂质交换的结果［17］。NHBLI TypeⅡCoronary Intervention Study指出，IDL是CHD最好的预测指标，且HDL-C与LDL-C的比值与CHD关系应归因于IDL的代谢。CLAS试验认为小颗粒VLDL水平与冠脉病变进程相关。Havel等进行的7年的前瞻性研究也支持VLDL残粒与AS进程及临床事件相关［18］。MARS试验中［19］，轻、中度冠状动脉损害的病变进展与VLDL残粒最为密切，而这种斑块是非常容易破裂的。Karpe等随访321例梗塞后患者，冠脉病变进展与CM残粒（Sf20～60）关系最密切。另一个以apoB48与apoB100比例作为CM测定值的临床试验证实这个参数是CHD独立危险因子。McNamar等［20］发现92例CHD患者脂肪餐后4小时血中TRL残粒中的胆固醇及甘油三酯均显著较对照者高。
综上所述，高甘油三酯血症与冠心病有密切联系，实际上，不仅仅是TG的问题，高甘油三酯血症可以是ALP或脂质三联症的标志；常常是代谢综合征的一部分；还意味着富含胆固醇酯的VLDL和CM残粒的增加；此外，高甘油三酯血症常伴有凝血功能缺损，后者在急性冠脉综合征中起重要作用，因此，甘油三酯不应再是“被遗忘的”冠心病危险因子。
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