神经肽、细胞因子与癌性厌食-恶病质综合征

　　摘要：癌性厌食-恶病质综合征是导致癌症患者死亡的非常重要的原因。研究发现在下丘脑存在一食欲和体重调节的神经肽，而细胞因子所导致这一网络系统的异常可能是引起癌性厌食-恶病质综合征的主要原因。这一发现为有效癌性厌食-恶病质综合征提供了新的药物干预途径和分子目标。癌性厌食-恶病质综合征是导致癌症患者死亡的重要原因，几乎半数以上癌症患者表现为厌食-恶病质综合征，其特征为厌食、体重减轻、体脂减少和骨骼肌萎缩。总体上看，实体瘤恶病质的发生率较高，80%的晚期消化道肿瘤和60%的晚期肺癌患者有相当程度的体重减轻。恶病质在儿童和老年患者中更为常见，并随病程进展而加重。

　　1994年瘦素（leptin）的发现使人们对食欲及体重的调节机制有了突破性认识。深入研究发现在神经、内分泌及免疫系统间存在着复杂的相互作用，导致行为和代谢异常。大量的细胞因子，包括TNF-α、IL-1、IL-6、IFN-γ、白血病抑制因子和神经睫状因子（CNIF）等可通过持续兴奋如促肾上腺皮质激素释放激素（CRF）和抑制包括鸦片肽、甘丙肽（glanin）及黑素细胞浓集因子（MCH）、增高因子（orexins）和野鼠相关蛋白（ARGP）在内的下丘脑神经肽Y（NPY）食欲调节网络而导致厌食-恶病质综合征的形成。现将有关进展综述如下。

　　1、瘦素和体重调节

　　瘦素为ob基因的蛋白质产物，合成于脂肪组织，是从外周向中枢传递以调节体脂量的信号。瘦素水平与体脂量呈正相关。血清瘦素浓度的双向变化可启动不同的能量调节途径。瘦素可作用于中枢神经系统抑制食欲，增加能量消耗。瘦素缺乏，如ob/ob小鼠，将因无节制的进食而导致严重的肥胖。瘦素经由选择性连接形式的瘦素受体发挥作用。短型受体功能为转运瘦素穿透血脑屏障，长型受体在弓性核（ARC）、腹内侧核（VMN）、室旁核（PVN）、腹正中核和腹两侧核（LH）的下丘脑神经元高度表达。这些神经核对能量平衡的调节均非常重要。瘦素及其受体与严重肥胖之间的关系已经在啮齿动物及人中证实。

　　2、瘦素信号下游的神经肽网络

　　瘦素和下丘脑神经肽感受器分子存在复杂的相互关系，组成一个包括甘丙肽（glanin）、鸦片肽、黑素细胞浓集因子（MCH）、增食因子及野鼠相关蛋白（AGRP）在内的互相联系的食欲刺激网络，这可能是构成下丘脑对进食调节的基础。在ob/ob小鼠中上述大部分肽是升高的。在野生型鼠禁食后这些肽可增加，输注瘦素后则降低。另一平衡通路中的感受器分子为抑制食欲的神经肽和CRF、促黑皮素、高血糖素样肽（GLP-1）、神经减张素（NT）和可卡因及安非他明转录调节肽（CART）等，在ob/ob小鼠中表达不足并可被瘦素刺激生成。刺激进食和抑制进食的神经肽的增减变化和神经活性是同步的，通过解偶联蛋白ucp-1和新发现的ucp-2、ucp-3的诱导，刺激棕色脂肪组织或白色脂肪组织的产热作用而导致有量的消耗。因而，一旦疾病过程中的产物可引发或模拟瘦素超负反馈信号对下丘脑的作用，将导致失代偿的厌食和体重减轻。

　　3、细胞因子在食欲和体重调节负反馈回路及癌性厌食-恶病质综合征中的作用

　　细胞因子是淋巴细胞和（或）单核细胞、巨噬细胞分泌的蛋白质分子。众多的细胞因子，包括TNF-α、IL-1、IL-6、IFN-γ被认为在癌性厌食-恶病质中起重要作用。它们被分泌入血并通过血脑屏障转运入大脑。在下丘脑中具有被发现的大多数细胞因子的高密度的受体分布区别。细胞因子可通过神经通路或第二信史系统诸如NO而作用于大脑。迷走神经切除术可促进由IL-β和TNF-α灌注引起的味觉厌恶感的消失。细胞因子亦可由大脑神经元或神经胶质细胞产生，并对周围细胞因子起反应。

　　全身性疾病可显著影响下丘脑细胞因子的表达。在部分癌症患者中发现因清TNF-α、IL-1、IL-6增高，并且这些细胞因子血清水平与一些肿瘤的进程相关联。长期推注一种或几种这些细胞因子，均可使进食减少细胞因子往往具有相互重叠的作用，如滴加TNF-α或IL-1均可诱导一种别的炎症后细胞因子如IL-6的生成。因此，用重组细胞因子进行的研究往往不能区分是滴加的细胞因子的直接作用还是其刺激产生的其他细胞因子的作用。全身性疾病如炎症、癌症可激活由多种细胞因子组成的细胞因子链。细胞因子的特定的中和者如抗TNF-α抗IL-1、抗IL-6和抗IFN-γ抗 体可以缓解厌食症和恶病质的症状。这些研究表明恶病质不是一种细胞因子所致，而是一串细胞因子和其他恶病质因子协同作用的结果。

　　4、瘦素与细胞因子关系

　　瘦素的晶状体结构表明它是螺旋细胞因子家族的成员，这一家族包括IL-6家族、IL-11和神经睫状因子（CNTF）等。这些细胞因子大都可引起体重减轻和厌食。已证实由体重减轻诱导生成的TNF-α、IL-1可增中瘦素的表达和血清浓度，导致高瘦素血症，从而阻断因进食减少而引起发的正常代偿机制而促进厌食形成。而CNTF、周围神经雪旺氏细胞和大脑中神经胶质细胞表达的一种多能神经细胞因子则可减少瘦素基因表达，并具有比其他细胞因子更强的抑制进食作用。故现在不认为高瘦素血症为厌食必要因素，在肿瘤鼠和癌性恶病质患者中也均未发现瘦素水平升高的证据。

　　研究表明，细胞因子在某些关系中可模拟瘦素作用于能量平衡，导致厌食和体重减轻。瘦素受体和IL-6类型的细胞因子受体相关的gp-130信号分子是同源的，并通过激活信号换能器和转录家族的活化剂参与共同的受体后信号通路。瘦素可激活正常小鼠的sat-3蛋白，但不能激活缺乏长型瘦素受体的db/db小鼠的stat-3蛋白，gp-130家族的细胞因子参与这一作用。此外还有内毒素1ps，它可引起厌食并诱导包括IL-6家族在内的细胞因子生成。故目前认为如果stat-3蛋白对瘦素诱发厌食的过程必不可少，则和瘦素共享相同的受体后信号通路的细胞因子同样可引起厌食和失代偿性的体重减轻。

　　5、神经肽与食欲、体重调节及癌性厌食-恶病质综合征

　　5.1NPY

　　NPY是一种由36个氨基酸组成的肽，是哺乳动物大脑中数量最多，分布最广泛的神经递质之一。ARC是NPY表达的主要场。NPY可对行为和多种功能产生影响，但最受人关注的是将其中枢推注后对进食的刺激作用。NPY刺激进食的作用极强，成倍推注NPY至PVN或及脑室可导致肥胖，表明NPY可能是进食和体脂调节中最主要最强烈的刺激信号。

　　NPY在ARC中合成分泌入PVN，可被诸如瘦素、胰岛素（皆为阻滞剂）及糖皮质激素（兴奋剂）的向中枢传递的信号所调节。ARC NPY神经元的主要生物作用是重建能量缺乏状态的饥饿、胰岛素依赖性糖尿病、哺乳期及体力运动后的能量平衡和体脂储存。在能量缺乏状态下，NPY可抑制瘦素和（或）胰岛素的信号，但其确切机制尚未完全明确。并且NPY剔除鼠的正常进食和体重表明尚存在不同情境下协同控制能量平衡的其他系统。

　　最近研究表明，NPY食欲系统功能在厌食的肿瘤大鼠中失调的。Jatoi等对73例早期癌性厌食患者NPY浓度进行检测，明显低于正常对照组。另一项实验对由methyleholanthrenc诱导的肉瘤鼠进行侧脑室灌注NPY所致的刺激进食作用要明显弱于正常对照组。这些大鼠的厌食发生早，并迅速恶化。肿瘤鼠PVN或下丘脑NPY水平是降低的，而在禁食的动物模型中则是增加的。IL-1β侧脑室灌注可对抗大鼠NPY诱导的进食作用，故可作为厌食肿瘤大鼠脑脊液的一项检测指标。IL-1β减少对下丘脑NPY mRNA表达的作用是独特性的，与大脑中NPY普遍性的降低无相关。NPY也可阻断甚至逆转IL-1β引起的厌食，表明细胞因子与神经肽间存在至关重要的相互作用。下丘脑神经肽系统是CNTF所诱导的厌食中被阻断的关键的神经通路之一。CNTF可抑制下丘脑ARC中基础性的禁食诱发的NPY表达。CNTF作用可引起厌食，体重减轻，并抑制性腺分泌，其在大脑中的合成增加可引起癌症或其他特殊临床状态下的脂肪减少。肿瘤鼠的其他代谢改变如高氨血症亦可抑制NPY诱导的进食和降低下丘脑NPY浓度，介肿瘤鼠下丘脑NPY mRNA水平无变化甚至增高，表明厌食和恶病质中还存在其他的刺激进食和（或）抑制进食的细胞因子信号。

　　5.2MCH和增食因子

　　MCH是一种由19个氨基酸组成的环状肽，最初从鲑鱼垂体中分离出来。主要在哺乳动物的大脑特别是LHA和未定带中表达。在ob/ob小鼠和禁食的野生型鼠中均发现MCH表达增加。侧脑室灌注MCH可产生依赖性的刺激小鼠进食作用。MCH缺乏的小鼠模型最近被培育同来，这种小鼠因进食少及代谢增加而导致体重减轻、消瘦。增食因子（orexins）是最近 被两个独立的研究机构同时发现的LH的另一个新的神经肽类家族。侧脑室灌注增食因子可刺激进食，食物剥夺可引起增食因子的表达增加。免疫组化研究表明ARC的NPY神经元突触向位于LH的MCH和增食因子细胞投射，表明MCH和增食因子可能是食欲调节通路中NPY下游的效应器分子。NPY系统的变化可影响位于LH的MCH和增食因子，但这些新发现的神经肽是否在厌食和癌性恶病质中起作用尚不清楚。

　　5.3甘丙肽和鸦片肽

　　甘丙肽是由29～30个氨基酸组成的肽，广泛分布于包括下丘脑PVN在内的大脑中。中枢推注甘丙肽可增加大鼠的进食。由反义寡核苷酸或推注甘丙肽受体拮抗剂所导致的中枢甘肽水平的下降可引起进食减少。甘丙肽可优先作用于脂肪摄取过程，增加脂肪储存。高脂饮食可增加PVN中甘丙肽的合成。

　　鸦片肽也可调节食物的摄取，但与NPY或甘丙肽相比其刺激进食作用短而微弱。鸦片肽可改变味觉和对营养剂的选择，导致地高脂饮食的嗜好。鸦片肽受体拮抗剂可减少因饥饿引起的进食的甘丙肽或NPY推注引起的进食。免疫组化技术已证实在β-肾上腺素、甘丙肽和NPY在下丘的生成神经元之间存在突触联系。鸦片系统和甘丙肽系统如何参与癌性厌食和恶病质的形成，机制尚不明确。

　　5.4高血糖素及GLP-1

　　高血糖素产生于胰腺。大量的证据表明，外周应用高血糖素可导致实验动物和人的饱腻感而使进食减少。高浓度的高血糖素抗体推注可增加大鼠的进食。肿瘤状态下胰岛素/高血糖素的比值下降，高血糖素血症可能是引起癌性厌食碳水化合物代谢异常的最主要的激素变化。高血糖素增加可导致厌食、肝糖原增加和蛋白质合成中糖氨基酸的利用，从而导致能量负平衡。抑制高血糖素分泌可增加体重，维持肌肉蛋白，甚至抑制肿瘤生长。细胞因子如IL-6可刺激人高血糖素分泌。在厌食大鼠下丘脑中发现NPY mRNA水平明显增加，表明高血糖素可抑制NPY的刺激进食作用。高血糖素的致饱腻感作用由迷走神经传递，迷走神经切除术可阻断其这一作用。肠内和大脑中的高血糖素样肽（LGP-1）为强效的抑制进食肽，GLP-1主要在大脑孤束核生成。最近证实其可引起强烈的进食抑制和体重减轻，亦是引起肿瘤厌食可能的细胞因子。持续外周静脉滴注GLP-1可增强饱腻感，减少进食，并可抑制NPY引起的进食。

　　5.5胆囊收缩素

　　胆囊收缩素（CCK）推注可引起动物和人的短期进食减少，这一作用与其延迟胃排空有关。高强度和选择性的CCK拮抗剂的应用可增加动物和人的进食或饥饿感。这表明内源性CCK具有终止正常进食的作用。CCK诱发的饱腻信号经迷走神经传入纤维传递，然后经下丘脑孤束PVN处理。但其在大脑中的位点和参与途径尚需进一步阐明。CCK亦存在于大脑，在大脑皮层和下丘脑均发现高浓度的CCK，推注CCK至脑室或PVN可减少进食。已证实经鼻饲营养的运行，在大脑和下丘脑存在内源性的CCK-8的分泌。

　　研究表明免疫活化的CCK在walker-256诱发肉瘤和methyleholanthrenc诱发肉瘤的动物厌食模型的血清中均无明显的变化。但在轻度厌食或严重厌食的methyleholanthrenc诱发肉瘤动物的大脑皮层及下丘脑中则发现CCK水平的明显降低。