下丘脑-垂体-肾上腺皮质轴应激反应的中枢控制
摘要 应激反应是所有生物对紧张性事件的适应性反应，对生物的存活具有十分重要的意义。应激反应的主要特征是下丘脑-垂体-肾上腺皮质(HPA)轴激活。HPA轴激活的中枢控制十分复杂。海马参与整合感知的信息、解释环境信息的意义及定调行为反应和神经内分泌反应。杏仁核是应激性行为反应以及自主神经和神经内分泌反应的执行部位。下丘脑室旁核则有直接激活HPA轴的作用。负反馈机制、下丘脑局部回路和细胞因子也可能参与了调节HPA轴活动。
Central Control of the Hypothalamic-Pituitary-Adrenocortical Axis for Stress Response
Abstract Stress reaction is an adaptive response of all living organism to stressful events and essential for their survival. The main feature of stress reaction is activation of the hypothalamic-pituitary-adrenocortical (HPA) axis, central control of which is very complex. The hippocampus is involved in integration of sensory information, interpretation of environmental information, and execution of appropriate behavioral and neuroendocrine responses. The amygdala is an executor of stress behavioral, autonomic and neuroendocrine responses. The paraventricular nucleus (PVN) is responsible for initiating HPA axis stress reaction. The negative feedback regulation of stress hormones, local hypothalamic circuits and cytokines probably are involved in regulation of HPA activation.
Key words Stress; Hypothalamic-pituitary-adreno cortical (HPA) axis; Limbic system
应激反应见于各类生物，人类的应激反应尤为精细和重要。接受或感知到环境或躯体变化，不管是负面的如威胁生命的情境，还是积极的如受到奖赏，都可以引起机体发生相应的行为和生理变化。应激反应引起的生理变化包括自主神经活动改变如交感神经活动增强和神经内分泌活动改变如下丘脑多个内分泌轴的激活。下丘脑-垂体-肾上腺皮质（HPA）轴激活及由此引起糖皮质类固醇（GC）分泌增加，是应激反应的最重要特征。HPA轴激活是机体对应激的最重要的适应性反应，GC的分泌有利于机体动员能量和保持内环境的稳定。然而，慢性应激有很多病理效应，很多躯体疾病如高血压、哮喘和结肠炎等以及很多精神障碍如创伤后应激障碍、抑郁症、神经性厌食、精神分裂症、焦虑症和阿尔采末病等的发病与慢性应激有关。用大鼠研究结果表明，慢性应激可引起海马损害，其主要机制是长期高GC血症的神经毒性作用［1，2］。
一、室旁核——HPA轴激活的直接控制部位
下丘脑的室旁核（PVN）是HPA轴活动的直接控制部位。在受到应激刺激时，PVN的小细胞神经元分泌多种促进促肾上腺皮质激素分泌的激素，其中最重要的是促肾上腺皮质激素释放激素（CRH）和精氨酸加压素（AVP）。CRH和AVP经垂体门脉血流到达垂体，并刺激垂体分泌促肾上腺皮质激素（ACTH）；后者经血液循环到达肾上腺，刺激肾上腺皮质合成和分泌GC。
PVN在启动HPA轴活动中的作用为很多研究所证实。损害大鼠PVN引起垂体门脉血流中的CRH水平明显降低，也引起血液循环中的ACTH和GC水平明显降低（Makara． 1992）。兴奋HPA轴明显消耗正中隆起终层含CRH和AVP神经元的分泌颗粒，表明CRH和AVP释放；延长兴奋HPA轴明显增加PVN神经元CRH和AVP mRNA表达，或增加正中隆起终层的CRH和AVP的表达(Whitnall．1993)。这些结果提示PVN的神经元活动与HPA轴的活动有明显的联系［3］。
从脑干A2和C1～C3到PVN有一儿茶酚胺通路。不需要经过认知评估的应激原，如出血、低血压和呼吸窘迫，可通过这一通路增强HPA轴的分泌活动(Plotsky等．1989)；免疫激发也可能通过这一通路兴奋HPA轴(Ericsonn等．1994)。应激反应在出现HPA轴活动增强的同时也出现脑干儿茶酚胺神经元迅速表达即早基因，提示脑干儿茶酚胺神经元的活动与HPA轴的应激反应密切相关［3］。
需要通过认知评估的应激原引起的应激反应需要较高级的神经结构参与。
二、杏仁核——应激反应的执行部位
杏仁核是应激的行为和生理反应的执行者，它所处的位置和它的复杂结构有利于它执行这一功能。
杏仁核是边缘系统的一部分，它位于颞叶内，在颞叶皮质、海马、纹状体、下丘脑和侧脑室的中间。研究表明，杏仁核既不是一个结构单元，也不是一个功能单元。它由不同的神经细胞群组成，这些细胞群有不同的来源，也有不同的功能。杏仁中央核（CEA）和杏仁内侧核（MEA）由纹状体衍化而成，为自主神经运动区。杏仁皮质核（COA）和外侧嗅束核（NLOT）来源于嗅皮质，属于嗅系统。基底复合体，包括外侧核（LA）、内侧基底核（BMA）和后核（DA）由带状核分化而成，属额颞皮质系统［4］。Alheid和Heimer（1988）提出，终纹床核（BST）和无名质（SI）为杏仁核的延伸部；因为它们与杏仁核有类似的下行投射，还有证据表明它们由苍白嵴发育而成。上述表明，杏仁核处于一个重要的解剖部位，也具有复杂的结构和功能。很多证据表明，杏仁核参与介导应激行为反应以及应激性自主神经活动和应激性神经内分泌的激活［5～7］。
(一)参与介导行为反应 杏仁核具有调节种族特异性行为的功能，如防卫-攻击行为、生殖行为和进食行为。在面临威胁性情境时，个体会地停止正在进行的活动，处于僵住状态，或者作出“战斗或逃跑”的反应。已有很多研究结果证实杏仁核在应激行为反应起重要作用：损害或切除实验动物的杏仁核可阻止应激引起的上述行为反应，也可阻止条件刺激引起的行为反应［6～8］。
（二)参与介导自主神经反应 CEA是楔状核和臂旁核纤维的主要投射靶区，它也接受来自脑干其它自主神经核如孤束核和脑室周围灰质的上行纤维。发自CEA的纤维大部分投射到下丘脑、脑干的自主神经核和神经内分泌区。损害CEA几乎完全阻断条件刺激引起的血压升高和心率加快，但不影响条件刺激引起血浆肾上腺素水平。损害CEA也阻断由迷走神经介导的反应如条件反射性心动过缓［9］。
(三)参与介导神经内分泌活动的激活 应激时可出现多个内分泌系统如HPA轴、下丘脑-垂体-甲状腺轴、下丘脑-垂体-性腺轴和下丘脑-垂体生长激素的活动，其中最重要的是HPA轴的激活。早期在非灵长类动物的研究证实了Mason（1959）的开拓性研究：电刺激杏仁核激活HPA轴的活动。最近有很多研究结果表明，杏仁核参与了HPA轴应激反应的激活。损害大鼠杏仁核减少骨折引起的ACTH和皮质醇分泌，也减少肾上腺切除后的ACTH分泌(Allen等．1974，Davis．1992)。设计更精细的动物研究表明，主要是CEA、MEA和COA参与激活HPA轴的应激反应(Dunn等．1986)。刺激大鼠的CEA、MEA或COA引起皮质酮分泌，这与应激的兴奋作用一致。限制活动或强迫游泳诱导这些细胞群大量表达c-fos（Cullinan等．1995）。损害CEA使限制活动和恐惧性条件刺激引起的ACTH或皮质酮分泌减少（Van de Kar等．1991）。切除MEA或COA阻断HPA轴对光和声刺激的反应（Feldman等．1994）。最近，Goldstein等［8］的研究进一步证实了杏仁核对HPA轴应激反应的效应；并指出，这也同CEA与控制肾上腺皮质分泌的远侧结构之间存在的神经解剖联系一致。他们的研究结果还表明，杏仁核对前额叶内侧皮质的单胺（DA和5-HT）系统有激活作用。
虽然BST可以看成是杏仁核的延伸部，但实际上这一前脑结构起着联系杏仁核和海马与下丘脑和脑干的作用。切除BST外侧部可减少条件性恐惧诱导的PVN神经元表达CRH mRAN和减少皮质酮分泌（Grray等．1993），兴奋BST外侧部则增加皮质酮分泌（Dunn等．1993）。现在尚无证据证明CEA有纤维直接分布到PVN，也许它们是通过下丘脑局部回路调节PVN的活动，但也有可能杏仁核分泌的CRH直接作用于HPA轴。研究表明，整个杏仁核有散在性CRH神经元分布，尤以CEA的密度最高。杏仁核的CRH纤维大部分发自CEA，并投射到BST、中脑中央灰质、旁臂核、三叉神经中脑核、兰斑、迷走神经背核和孤束核。起源于COA的CRH纤维还投射到下丘脑腹内侧。此外，杏仁核还有高浓度的CRH、CRH结合蛋白、CRH受体和皮质类固醇受体［10］。这表明，杏仁核有可能合成和分泌CRH，并直接激活HPA 轴，也有能力接受CRH和皮质类固醇的反馈调节。
三、海马——应激反应的整合部位
海马是介导应激反应的最重要脑区之一，这与它的结构和功能有关。
海马位于颞叶内，是由异皮质（allocortex）构成的脑回。海马的结构十分复杂，功能也十分复杂。海马的记忆功能和皮质类固醇受体的特殊分布型式是它参与应激反应的物质基础。
(一)海马参与认知性应激原的评估 现有很多证据表明，海马参与了学习和记忆。这一功能对认知性应激反应十分重要，因为在面临威胁性情境时需要根据经验评估威胁的可能危险。个体不能认识当时的危险，如儿童初次面临威胁性情境时，不会感到恐惧，也不出现相应的行为反应以及自主神经和神经内分泌改变。海马腹侧下托（Ventral subiculum）是海马传出纤维的主要来源。有作者将大鼠海马腹侧下托损害，大鼠在开放性场所中出现高反应性，而且行走减少，进入场中央的次数也减少。结果证明海马腹侧下托对认知性刺激具有整合作用［11］。
(二)海马对HPA轴活动的抑制性效应 Herman等（1995）的研究表明，兴奋海马引起实验动物如大鼠或者人的HPA轴活动降低；损害海马则使实验动物如大鼠和灵长类在应激反应时GC分泌增加（Jacobson等．1991），并使PVN小细胞神经元表达CRH和AVPmRNA增加(Herman等．1989，Jacobson等．1991，Herman等．1995)。这表明海马对HPA轴的活动有抑制影响，这种影响可能通过调节PVN的活动而产生。Herman等［11］报道损害 大鼠腹侧下托不影响限制活动或暴露于开放性场地引起的肾上腺皮质激素释放的快速负反馈抑制作用，但PVN神经元的CRH免疫活性增加，而且为应激所消耗。腹侧下托损害不影响PVN的基础CRH、AVP和c-fos mRNA表达，但增强应激诱导的CRH、AVP和c-fos mRNA表达。作者认为应激诱导的GC分泌和CRH生物合成增加是由于腹侧下托损害后去除了由海马到PVN的少突触性（oligosynaptic）抑制输入。
(三)海马皮质类固醇受体对HPA轴活动的调节作用 中枢神经系统内有两类皮质类固醇受体：Ⅰ型或盐皮质类固醇受体（MR）和Ⅱ型或糖皮质类固醇受体（GR）。MR主要位于海马，GR则广泛分布于整个中枢神经系统。GC与MR和GR结合对神经元效应是持续性的、部位特异性的和条件性的；其效应取决于神经元本身的状态，其中部分取决于来自其它神经元的激活信号。海马既有丰富的MR，也有丰富的GR；这种受体的双重分布使海马更具有易适应性。在一天中，处于休息状态时，MR的激活主要是维持兴奋性，保持稳定的兴奋传入到CA1区，并使海马有一定的兴奋输出；相反，GR的激活，如在急性应激反应时，通常是抑制CA1区的输出。皮质酮通过作用于下丘脑CRH神经元的GR阻滞应激诱导的HPA轴激活和调节到下丘脑CRH神经元的兴奋性和抑制性输入。海马调节皮质酮对维持HPA轴基础活动的效应，并使中枢应激系统保持适当的敏感性和阈值。但尚不清楚其控制机制；也许是与海马保持了稳定的兴奋传出有关，对GABA能神经元施加稳定的兴奋可使被它支配的PVN神经元保持抑制性张力。皮质酮通过作用于上行单胺能通路的GR增强应激原和觉醒对HPA 轴激活的效应。在正常状态时，海马MR参与感知信息的整合、环境信息的解释和行为反应的执行；GR的激活促进信息的储存和清除不适当的行为。MR和GR介导的反应是密切互相联系的［12］。但它们如何调节神经内分泌活动尚未完全了解，有待进一步研究。
四、其它调控机制
（一)负反馈调节 象其它内分泌轴一样，HPA轴的活动也受应激激素GC、ACTH和CRH的负反馈调节，这里毋需多述。
（二)下丘脑局部回路 杏仁核和海马都没有纤维直接投射到PVN，有可能通过下丘脑局部回路调节PVN的活动。下丘脑局部有丰富的GABA能神经元。Herman和Cullinan 认为海马和杏仁核都是通过这些神经元调节PVN的活动［3］。研究表明，BST、视前区和下丘脑的很多细胞群都发出纤维到PVN。切除弓状核、内侧视前区或视交叉上核增加ACTH基础水平和皮质酮分泌，也增强应激反应的程度和延长应激反应的时间（Viau等．1991，Buijs等．1993，Larsen等．1994，Suemaru等．1995）。
（三)细胞因子的调节作用 细胞因子是一类主要由活化免疫细胞分泌的活性分子。它们在神经系统、内分泌系统和免疫系统之间起着重要的信使作用，因此有理由相信它们之间存在相互作用。给予剂量的氢化可的松抑制IL-1β、IL-6和TNF-α的生成，给予生理剂量的氢化可的松只抑制TNF-α的生成；应激引起的GC水平抑制IL-1β和TNF-α的生成，不影响IL-6［13］。Nukina等（1998）也发现应激时血浆IL-6水平升高而TNF-α水平降低。还有作者发现，在免疫激发试验时有周围组织如垂体、睾丸、肝和脾IL-1水平升高，海马则不出现IL-1水平升高（Takao等．1995）。很多细胞因子有增强HPA轴活动的作用：IL-1对HPA轴有很强的兴奋作用，刺激下丘脑和垂体分别分泌CRH和ACTH（Sapolsky等．1987，Berkenbosch等．1987，Tominaga等．1991），静脉注射IL-1可刺激PVN表达CRH（Ericsson等．1997）。IL-6也可激活HPA轴（Manfied等．1998）。IL-2和IFN-α可促进杏仁核和海马释放AVP和CRH（Raber等．1997）。Chikanza等［14］发现炎症反应释放的前炎性细胞因子如IL-1β、IL-6和TNF-α均有启动HPA轴活动的效应。
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