脂蛋白(a)与肾脏疾病关系的新进展
摘要 脂蛋白(a)即Lp(a)是一种类似低密度脂蛋白(LDL)的脂质。在许多肾脏疾病中，其水平升高。氧化的Lp(a)通过促进反应氧的合成，造成肾小球内皮细胞的损害、促进系膜细胞的凋亡以及近球细胞肾素的释放。在肾功能减退早期，即有Lp(a)的升高。另外，透析方式的选择、肾移植后免疫抑制方式方案的选择都可影响Lp(a)的水平。
关键词 脂蛋白(a) 反应氧 肾脏疾病
脂蛋白(a)即Lp(a)是一种富含胆固醇、类似低密度脂蛋白(LDL)的脂质[1]。已经证实脂质代谢紊乱如高胆固醇血症、某些高脂蛋白血症在肾脏疾病的进展中起重要作用。大量研究发现：在肾病综合征、慢性肾功能衰竭病人血清中Lp(a)的水平升高[2]。流行病学研究也表明：Lp(a)是致动脉粥样硬化的独立危险因素，也是慢性肾功能衰竭患者心血管意外的独立危险因素[3，4]。最近，国外许多报道它与肾小球疾病、肾功能减退及肾移植等方面的新进展，本文综述如下。
1 Lp(a)的结构和遗传特性、定量、生物学性质及功能
1.1 Lp(a)的结构、遗传特性
Lp(a)是一种大分子复合物，它是由apoB100和apo(a)通过双硫键结合所构成。而apo(a)为Lp(a)所特有。Lp(a)具有多种分子异构式。apo(a)的基因位于染色体6q2.6-q2.7上，它具有34种等位基因，也已经分离出30多种apo(a)的异构式。其最显著的特点是75%-85%的apo(a)cDNA的核酸序列与纤溶酶原的Kringle4序列相似[1.5]。apo(a)具有分子多形性，而这种多形性主要是由cDNA上类Kringle样重复序列的数量所决定的。
1.2 Lp(a)的血清浓度
Lp(a)的水平在正常人群中变异极大，目前尚未有公认的标准和测定方法。一般说来，它的浓度受众多因素的影响，但起主要作用的就是apo(a)的异构式[6]。不同的种族间也存在差异性，Marcovina，S.M[7]等对4165例高加索裔及非洲裔美国人进行的一项调查发现，后者的Lp(a)水平两倍于前者。另有研究发现，雌激素、吸烟、避孕药等均能影响Lp(a)的水平。另外，apoE的多形性[8]和Lp(a)的水平亦有关联。
1.3 Lp(a)的生物学特性
Lp(a)主要在肝脏合成，研究发现低白蛋白血症、炎症因子如IL-6等可促进肝细胞合成Lp(a)[9，10]。但是，它的分解代谢途径仍未明了。至今尚未发现人体内存着apo(a)的特殊受体以及通过核受体介导的Lp(a)代谢途径。Trenkwalder e[11]分析肾脏动、静脉血Lp(a)的浓度发现，二者存在较大的差别；而且，在尿中可以完整的apo(a)或Lp(a)片段，这意味着肾脏可能参与了Lp(a)的分解代谢[11，12]。
1.4 Lp(a)的功能
Lp(a)在脂质代谢中起着转运胆固醇的作用。Dahlen[5]等人进行的体外实验证明，在二价离子存在的条件下，apo(a)和氨基多糖(GAG)有极强的亲和力。由于apo(a)与纤溶酶原具有高度同源性，故而Lp(a)能与纤溶酶原竞争其细胞上的受体。M.Gonzalez-Gronow等证实：在低浓度时，Lp(a)能竞争性地抑制纤溶酶原的活性；高浓度时非竞争性地抑制纤溶酶原的活性[13]。另外，Lp(a)能促进平滑肌细胞的增生及其DNA的合成。
2 Lp(a)与肾脏疾病的关系
2.1 Lp(a)与肾小球细胞以及细胞外基质的关系
Galle[14]等证明氧化的Lp(a)具有损害肾动脉内皮细胞的作用，并能增加血管张力。他们的数据显示：氧化的Lp(a)显著刺激离体的内皮细胞合成O2-，而正是O2-能够使NO失活，从而使内皮细胞依赖性的血管舒张受到抑制。这种作用可被高密度脂蛋白(HDL)及抗氧化剂所抑制。由此可见Lp(a)能够影响肾小球的 血流动力学，加速肾脏疾病的进展。
Galle[15]等人还通过应用Lp(a)培养离体的近球细胞发现：通过诱导O2-的合成，Lp(a)可刺激肾素的释放，这种作用同样能被HDL所抑制。这或许有助于解释肾素依赖性高血压及肾实质疾病并发的心血管意外发生与Lp(a)和HDL的相关性。
大鼠系膜细胞和Lp(a)共同孵育的结果显示：后者能够促进前者DNA的合成，如c-fos、c-myc的DNA合成增加，mRNA水平也升高。人系膜细胞与Lp(a)培养，结果因浓度而异：2.5-10μg/L时能促进DNA的合成；大于10μg/L时则抑制DNA的合成。另外，系膜细胞的凋亡仅受反应氧的诱导[17]，故而Lp(a)可以通过促进O2-的合成来介导系膜细胞的凋亡。
总之，Lp(a)对这些细胞的作用是通过反应氧来实现的。而上述这些肾脏固有细胞、浸润的多核细胞等均是诱发反应氧的来源。Lp(a)借助蛋白激酶C这条反应灵敏的途径刺激O2-的合成[18]。但是，未见有关肾小管上皮细胞与Lp(a)的相关报道，二者之间的关系有待进一步研究。
许多肾脏疾病肾小球内Lp(a)的沉积，且沉积的程度与肾小球硬化的程度相关[19]。至于Lp(a)是如何沉积的却未明确。Kramer-Guth a等人发现，无论氧化与否，Lp(a)都能与系膜基质结合。但是，Lp(a)和系膜细胞上的LDL受体、微小受体的亲和力很低，所以，系膜细胞通过上述两个受体摄取Lp(a)的能力十分有限。另外，也未能提供通过清道夫受体摄取的Lp(a)的依据。故而，该作者认为目前Lp(a)在肾小球内沉积的机理用基质自身结合Lp(a)来解释较为合适[16]。作为一个具有脂质毒性的脂蛋白，Lp(a)在肾小球硬化中应用具有一定的致病作用。但应用Lp(a)培养系膜细胞72小时，并发现它能促进纤维蛋白原的蛋白合成，也未见后者mRNA的表达增加。另外，TGF-β的mRNA水平也无升高[16，20]。既然Lp(a)对系膜基质的合成未发现有明显的作用，那么它是否在基质的分解代谢中起到作用呢？但是，至今有关Lp(a)和细胞外基质代谢相关因素，如纤溶酶原激活物(PA)/纤溶酶原激活物的抑制剂(PAI)、胶原酶抑制剂(TIMP)等的关系未见明确的报道。
2.2 Lp(a)与肾功能、透析疗法、肾移植的关系
晚期肾功能衰竭患者血清Lp(a)水平升高，这已为众多文献所认可。但是，早期肾功能减退患者血清Lp(a)的水平是否升高？Leonardo a等人的研究作了肯定的回答。但是，和终末期肾衰患者一样，Lp(a)的水平和肌酐清除率存在恒定的关系。另外，升高的Lp(a)中的apo(a)异构式的分布频率和正常人群无异，说明Lp(a)的升高无基因学背景[21]。同时，这也能说明肾脏在Lp(a)分解代谢中的作用。但是，肾功能减退患者Lp(a)合成是否增加？人们发现，肾病综合征患者血清Lp(a)的水平也升高，可他们的肾功能却未必均减退。有报道低白蛋白血症是肾病综合征Lp(a)升高的主要原因[2]。而肾功能减退患者或多或少存在着蛋白质营养不良的现象，所以，也可以低白蛋白血症来解释Lp(a)升高的现象。Yang-WS等[22]对20位行持续非卧床腹膜透析(CAPD)的肾衰患者(他们的血清白蛋白＜35g/L)的研究发现：给他们输注白蛋白后，随着血清白蛋白浓度的上升，血清Lp(a)的浓度逐渐下降。在此期间，血清C反应蛋白(CRP)保持稳定。这个研究结果支持上述解释。还有人推测，由于血清Lp(a)的水平和CRP存在明显相关，Lp(a)或许是一种急性期反应蛋白[23]。
行维持性血液透析或腹膜透析的终末期肾衰患者，血清Lp(a)的水平同样是升高的。Kronbug-F等人对702位行维持性血液透析(HD)或持续非卧床腹膜透析(CAPD)的终末期肾衰患者(CAPD534；HD 168)血清Lp(a)的研究表明：他们的Lp(a)水平明显比正常对照组高；而且，行CAPD患者的Lp(a)水平比行HD患者丢失更多的蛋白，从而刺激肝脏合成更多的Lp(a)[24]。Peter stenvikel分析营养不良的透析患者发现，这些人的CRP水平较高，与之相应，血Lp(a)也较高。他认为：急性期反应是造成Lp(a)升高的一个因素[10]。Kazuomi kari等人也观察到慢性血 液透析患者Lp(a)和CRP、唾液酸、IL-6的水平都升高，而且Lp(a)和后三者存在正相关的关系[25]。IL-6在急性期反应蛋白的合成中起着重要的作用，已经知道IL-6能刺激Lp(a)的合成[9]。所以，作者考虑这些患者血清Lp(a)升高和急性期反应有关。
关于肾脏移植后血清Lp(a)水平的问题，各家观点不一。但大多数人认为是下降的。且肾移植后Lp(a)的降低均为apo(a)依赖性的，即高分子的apo(a)能表现出Lp(a)的变化，低分子的apo(a)在整个疾病的过程中保持不变[26]。Brown-JH[27]认为移植后免疫抑制疗法的选择也能够影响Lp(a)的浓度。对100例肾移植的患者(50例应用环孢素；50例应用强的松和硫唑嘌呤)的研究发现：接受环孢素治疗组血清Lp(a)明显比较接受强的松治疗组高。还有报道，补充素食饮食也有助于降低Lp(a)，这可能是因为其中含有抗氧化剂[28]。
尽管Lp(a)是肾功能衰竭患者并发心血管事件的独立危险因素，但其中的机制却不完全明了。高凝血症是中风、心肌梗塞等心脑血管意外发生的一个主要原因。仍是Kazuomi kari等人发现[25]，接受慢性血透患者存在的高凝状态，抗凝血酶-Ⅲ(AT-Ⅲ)、肝辅助因子Ⅱ、纤溶酶原的水平明显下降，而凝血活化指标如凝血酶-抗凝血酶Ⅲ复合物(TAT)、纤溶酶-α2-纤溶酶抑制剂(PIC)和血清Lp(a)的水平还存在正相关，说明Lp(a)和高凝血症有关。另外，Lp(a)损害血管内皮也有助于血栓的形成。
虽然有关Lp(a)的性质、特点等以及它与肾脏疾病关系方面的研究取得了一些进展，但是，它的代谢、它在动脉粥样硬化中的作用、及它对肾脏的脂质毒性方面仍需进一步的研究。
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