注射用盐酸头孢吡肟多中心随机双盲对照治疗急性细菌性感染的临床评价
【摘要】 目的 评价国产注射用盐酸头孢吡肟中、重度急性细菌性感染的临床疗效与安全性。方法 采用双盲、随机对照试验设计，以进口盐酸头孢吡肟为对照药。两组的用量、用法、疗程均为1.0～2.0g溶解于NS 100ml中，Q12h静脉滴注，疗程7～10d。结果 研究实际完成211例，其产头孢吡肟组纳入FAS分析109例，PPS分析104例；进口头孢吡肟组纳入FAS分析108例，纳入PPS分析107例。疗程结束时国产头孢吡肟组和进口头孢吡肟组的总痊愈率和有效率分别为42.30%与84.61%和48.59%与79.43%，两组细菌清除率分别为91.3%和86.7%。以上结果两组间比较无统计学差异(P>0.05)。国产头孢吡肟组和进口头孢吡肟组的不良反应发生率分别为8.93%和5.41%，主要表现为皮疹、嗜酸性粒细胞计数一过性增高及轻度转氨酶升高等。结论 国产注射用头孢吡肟治疗中、重度急性细菌性感染的临床疗效确切，安全性较好。
【关键词】 头孢吡肟 急性细菌性感染 随机双盲对照试验
A multicenter, double?blind, randomized clinical trial of parenteral cefepime
in the treatment of acute bacterial infections
ABSTRACT Objective To evaluate the clinical efficacy and safety of domestic injectable cefepime for the treatment of acute moderate and severe bacterial infections. Methods A multicenter double?blind randomized clinical trial was conducted comparing the efficacy and safety of domestic injectable cefepime with maxipime. Cefepime was administered intravenously at a dose of 1～2 gram twice daily for 7 to 14 days. Results A total of 211 patients were enrolled in the study. There were 109 patients enrolled in FAS analysis and 104 in PPS analysis in treatment group, while 108 patients were enrolled in FAS analysis and 107 patients were eligible for PPS analysis in control group. At the end of treatment, the cure rate and effective rate were 42.30% 84.61% in trial group; while 48.59% and 79.43% in control group. The bacterial eradication rates were 91.3% and 86.7%, respectively. There was no statistical difference between the two groups (P>0.05). Adverse reactions were observed in 8.93% and 5.41% of patients in the two groups, dominated by skin rash (1/112), temporary acidophilia (2/112; 2/111) and mild elevated transaminases (4/112; 2/111). Conclusion Domestic injectable cefepime is effective and safe for the treatment of acute moderate and severe bacterial infections.
KEY WORDS Cefepime; Acute bacterial infections; Double?blind randomized clinical trial
注射用盐酸头孢吡肟(cefepime hydrochloride for injection)为第四代头孢菌素类抗菌药物，其作用机制为抑制细菌细胞壁合成，导致细菌无法繁殖而死亡。本品在抗菌谱、对β?内酰胺酶的稳定性、对细菌细胞膜的穿透性等方面均明显优于第三代头孢菌素，与第三代头孢菌素相比较，本品对革兰阳性细菌的抗菌作用增强。
头孢吡肟对很多革兰阳性细菌和革兰阴性细菌，包括肠杆菌科细菌、铜绿假单胞菌和其他非发酵革兰阴性杆菌、流感嗜血菌、奈瑟球菌属、葡萄球菌及链球菌均有较强的抗菌活性。对肠球菌、耐甲氧西林葡萄球菌(MRS)、部分产ESBLs细菌无抗菌活性。对甲氧西林敏感的金黄色葡萄球菌的抗菌作用较头孢他啶为强，两者的MIC90分别为2.8及28.5mg/L。对肠杆菌科细菌MIC90≤0.1～0.2mg/L。对肺炎克雷伯菌、产气肠杆菌、阴沟肠杆菌及弗劳地柠檬酸杆菌等的抗菌活性明显强于头孢他啶、头孢噻肟。对耐第三代头孢菌素的奇异变形菌、黏质沙雷菌及柠檬酸杆菌属等革兰阴性杆菌仍具有良好的抗菌活性［1］。
头孢吡肟治疗临床常见的中、重度呼吸系统、泌尿生殖系统、腹腔、皮肤软组织等部位的细菌性感染具有确切疗效。本研究于2004年10月至2005年12月以进口头孢吡肟为对照药物，通过多中心随机双盲对照临床试验，旨在评价国产头孢吡肟注射液治疗急性细菌性感染的安全性和有效性，现将结果报道如下。
1 材料与方法
1.1 试验设计
采用前瞻性多中心随机双盲对照临床试验方案，用双盲区组分层均衡随机法。最终结果需两次揭盲。
1.2 病例选择
(1)纳入标准 年龄18～70岁的住院患者，男女不限；具有明显感染症状、体征和实验室检测异常的急性细菌性呼吸道和泌尿道感染患者；依从性好，自愿受试并签署知情同意书者。
(2)排除标准 有青霉素类药物过敏史；严重心、肝、肾功能不全或造血功能障碍、出血倾向及出血性疾病患者；妊娠期及哺乳期妇女；有精神、神经系统疾患以及晚期肿瘤患者；依从性差或病情严重，不能完成疗程者；非细菌性感染者。
1.3 药品、剂量和疗程
(1)药品 试验药为国产头孢吡肟(每瓶1.0g)由珠海联邦制药股份有限公司中山分公司研制提供，批号040306，有效期2年；对照药为进口头孢吡肟［商品名：马斯平(maxipime)，每瓶1.0g］由上海施贵宝公司生产，批号0404796，有效期2年。
(2)剂量与疗程 两组均每次静脉滴注1.0～2.0g，q12h，疗程均为7～14d。
1.4 观察指标
治疗期间逐日观察并记录患者的症状、体征的变化。给药前及疗程结束时查血、尿常规，肝、肾功能及血电解质。疗程前、后各一次细菌培养和心电图，呼吸道感染患者行x线胸片各一次。治疗后实验室检查异常者，须随防至恢复治疗前水平。采用KB法测定分离细菌对头孢吡肟、头孢他啶、美罗培南、阿米卡星、左氧氟沙星的敏感性。用琼脂稀释法测定以上5种抗生素MIC值，抗生素纸片药敏试结果及MIC结果判定标准由中国药品生物制品检定所提供。实验中密切观察不良事件，并记录发生时间、表现、程度、处理及转归，按肯定有关、很可能有关、可能有关、可能无关、肯定无关5级标准判断其与临床试验药物的因果关系。
1.5 疗效判断标准
按卫生部药政局1993年颁发“抗菌药物临床研究指导原则”，进行痊愈、显效、进步、无效4级评定。按清除、部分清除、为清除、替换、再感染5级标准评价细菌学疗效。
1.6 资料处理与统计分析
所有临床病例资料经审核后，由两位专业统计分析人员盲态输入机，用SAS统计软件包对第一次揭盲的A、B组进行相应统计处理与分析(计量资料采用t检验，计数资料采用χ2检验)，检查两组各项指标差异是否有显著性。所有假设检验的检验水准均为α=0.05。临床时进行第二次揭盲。
2 结果
2.1 实际病例完成情况
本研究共有229例签署知情同意书进入试验，其中因不符合纳入标准、出现不良事件、合并用药不规范等剔除或退出病例18例(试验组11例，对照组7例)，实际完成合格病例211例(试验组104例，对照组107例)纳入PPS分析，纳入安全性分析的病例223例。
2.1 一般资料的比较
从Tab.1可见试验组和对照组之间一般资料各项参数无显著性差异(P>0.05)，提示本临床试验条件与病例分配符合试验方案要求和统计分析要求。
2.3 临床疗效
疗程结束时试验组与对照组疗效比较，经FAS分析与PPS分析均表明差异无显著性(P>0.05)，说明两药疗效相近(Tab.2)。
在FAS人群中，试验药呼吸和泌尿系统感染的临床痊愈率为40.4%，临床有效率为80.7%；对照药的临床痊愈率为48.1%，有效率为78.7%。在PPS人群中，试验药治疗呼吸和泌尿系统感染的临床痊愈率为42.3%，临床有效率为84.6%；对照药的临床痊愈率为48.6%，有效率为79.4%。经统计学处理无显著性差异。
2.4 细菌学疗效
国产头孢吡肟组81例细菌培养阳性，分离菌株81株，细菌分离阳性率为77.88%(81/104)。经治疗后清除73株。细菌完全清除率为91.3%，5株未清除，替换1株，部分清除1株(原为2株感染)。
进口头孢吡肟组75例细菌培养阳性，分离菌株75株，细菌分离阳性率为70.09%(75/107)。经治疗后清除65株。细菌完全清除率为86.7%，6株未清除，替换4株。
试验组与对照组细菌分离阳性率、致病菌构成比与细菌完全清除率差异无统计学意义(P>0.05)。
2.5 体外药物敏感试验结果
细菌体外纸片药敏试验表明，呼吸系统、泌尿系统感染临床分离细菌大多数对头孢吡肟、美罗培南及阿米卡星敏感或中敏，对头孢他啶、左氧氟沙星敏感性稍差。细菌对头孢吡肟的敏感率与对美罗培南者相当(P>0.05)，高于对头孢他啶、阿米卡星与左氧氟沙星者(P<0.05，Tab.3)。
2.6 安全性评价
本试验产与进口头孢吡肟均无严重不良反应记录，只有少数患者出现不良反应，绝大多数为轻度反应。试验组112例中有10例不良反应，不良反应发生率为8.93%；对照组111例中有6例不良反应，不良反应发生率为5.41%。组间差异无统计意义(χ2=1.0390，P=0.3081)。头孢吡肟用药前后血常规、血生化无明显改变，未发现对心电图的明显影响。
3 讨论
随着第三代头孢菌素在临床广泛应用，临床分离菌株对其耐药率日渐增高，直接造成了第三代头孢菌素治疗失败。头孢吡肟为新的氨基噻唑头孢菌素，属第四代头孢菌素类抗菌药物，本品在抗菌谱、对β?内酰胺酶的稳定性、对细菌细胞膜的穿透性等方面均明显优于第三代头孢菌素；与第三代头孢菌素相比较，本品对革兰阳性细菌的抗菌作用增强，尤其是头孢吡肟对临床上革兰阴性菌产生AmpC头孢菌素β?内酰胺酶稳定，因而对不少第三代头孢菌素耐药的革兰阴性菌还具有较强的抗菌活性［2，3］。
进口头孢吡肟已经用于临床，但其价格昂贵，增加了患者和社会的负担，不利于医疗资源合理使用。国产头孢吡肟能极大地降低药费，有助于减轻医疗所带来的经济负担，因此其研究开发具有重大意义。
本次临床研究用国产头孢吡肟注射剂与进口头孢吡肟注射剂进行随机双盲对照试验，治疗急性中、重度细菌性下呼吸道感染。临床疗效PPS分析结果表明，国产头孢吡肟注射剂与进口头孢吡肟注射剂的临床有效率分别为84.6%和79.4%；两组细菌完全清除率分别为91.3%和86.7%，结果无显著性差异。与报道头孢吡肟治疗下呼吸道、泌尿道等中、重度感染的有效率(70.0%～100.0%)和细菌清除率(85.0%～100.0%)相似［4，5］。
试验(PPS)共分离出156株病原菌。这些致病菌纸片药敏试验结果显示对头孢吡肟敏感率为93%，与美罗培南相当，强于头孢他啶、左氟沙星和阿米卡星。经Friedman χ2检验， 细菌对五种抗生素的敏感性有显著差别。
文献报道头孢吡肟不良反应发生率13.8%，主要为皮疹、消化道反应和转氨酶升高等［4］。对进入临床研究的223例(试验组112例，对照组111例)进行了安全性评价。国产与进口头孢吡肟均无相关的严重不良反应记录，只有少数患者出现不良反应，绝大多数为轻度反应。试验组和对照组不良反应发生率分别为8.93%和5.41%。药物不良反应率及表现类型与文献报道相类似。
综上所述，国产与进口头孢吡肟注射剂治疗急性细菌性呼吸及泌尿系统感染的临床疗效、细菌学疗效、不良反应等方面无明显差异。结果表明，国产头孢吡肟注射剂用于治疗临床由敏感细菌引起的中、重度感染，疗效确切，不良反应较少，值得推广应用。
【文献】
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