奈西利肽与小儿充血性心力衰竭

【关键词】  ,,,,充血性

   　   Nesiritide for children with congestive heart failure

    充血性心力衰竭（congestive heart failure，CHF）是临床常见的综合征，以心室重构、血流动力学和神经激素改变为特征［1］ 。心脏利钠肽如脑利钠肽（brain natriuretic peptide，BNP）是近年来研究比较多的神经内分泌激素。当心肌受到牵拉或室壁压力增大时，主要刺激心肌产生和分泌BNP。BNP可作为CHF诊断、疗效监测、预后评估、危险度分层等的有效标志 ［2］ 。但急性CHF时，机体分泌的BNP量不足以逆转CHF症状。奈西利肽（nesiritide）为重组人内源性脑利钠肽，具有利尿、排钠的作用，同时还可以降低肺毛细血管楔压、肺动脉压、右房压、全身血管阻力，升高心脏指数、每搏指数和左室射血分数［3，4］ ，于2001年8月被美国食品药物管理局批准为急性失代偿性CHF的临床用药。本文主要针对奈西利肽的药理作用及其在充血性心力衰竭中的治疗价值，特别是在儿科领域的研究进行综述。

    1 心力衰竭的治疗现状

    目前，治疗心力衰竭的药物包括以下几种:血管紧张素转换酶抑制剂、β-受体阻滞剂、利尿剂、正性肌力药物和血管扩张剂。血管紧张素转换酶抑制剂具有改善临床症状、降低再入院率、提高生存率的作用，但主要的不良反应为咳嗽（占20%）、症状性低血压和肾功能不全;β受体阻滞剂可保护心脏不受去甲肾上腺素和肾上腺素的影响，从小剂量开始逐渐加量可降低心力衰竭的病死率，但常常可导致头晕、心动过缓，甚至可能加重阻塞性肺病患者的肺功能不全;利尿剂是缓解CHF呼吸困难及水钠潴留的最佳治疗药物，但长期使用容易导致电解质紊乱;正性肌力药物可提高心肌收缩力，但洋地黄类容易导致洋地黄中毒，非洋地黄类如多巴胺、多巴酚丁胺和米力农可引起心率增快和心律失常;血管扩张剂可降低心脏前、后负荷，但硝普钠、硝酸甘油等容易导致头痛及体位性低血压，酚妥拉明 见效快，但不持久。各种药物各有其优缺点，重组人脑 利钠肽是近年来研究比较多、疗效显著、副作用少的一种治疗急性失代偿性充血性心力衰竭的有效药物。

　　2 奈西利肽的药理作用

    奈西利肽是利用DNA重组技术合成的重组人脑利钠肽，与心室肌产生的内源性BNP具有相同的由32个氨基酸组成的序列，因此作用机制也相同。奈西利肽是一种血管扩张剂，与平滑肌和血管内皮细胞不溶性鸟苷酸环化酶受体结合，可促使血管平滑肌细胞3'，5'-环鸟苷酸（cGMP）浓度增加，从而使得平滑肌细胞松弛 ［5］ 。

    奈西利肽作用于循环系统、肾脏、肾上腺、脑的受体，具有以下临床作用:降低肺毛细血管楔压、肺动脉压、右房压，提高心脏指数、每搏心输出量、心输出量和左室射血分数 ［3，4］ ;降低心肌耗氧量，增加冠脉血流量 ［6］ ，改善周围血流灌注 ［7］ ;快速而平稳的舒张动脉和静脉血管，不改变心率的同时显著降低心室充盈压及全身血管阻力，降低心脏的前后负荷［4，8］ ;减少室性异位节律和室性心动过速，提高心率变异性［3］ ;降低肾素、醛固酮、去甲肾上腺素、儿茶酚胺类、内皮素-1的水平［3，4，8］ ;改善肾血流动力学和肾小管功能［8］ ，不影响血清钾的浓度及肾功能的同时利尿、排钠和松弛血管平滑肌［3，4，7］ ，使血cGMP和尿cGMP排泄物浓度升高［9］ ;快速缓解心力衰竭的症状，使病人全身临床情况改善，呼吸困难和疲乏减轻［3］ ;降低CHF患者的住院时间、病死率及再入院率［3，4，8］ 。

    奈西利肽不仅可以治疗急性失代偿性充血性心力衰竭，还可以用于急性冠脉综合征、肾功能不全、严重的心律失常、舒张功能障碍的治疗［3］ 。严重的二尖瓣返流患者手术期间应用奈西利肽可明显降低手术的病死率 ［6］ ;心脏移植手术过程中应用奈西利肽，因可与麻醉剂产生交互作用，因此需要调整奈西利肽和麻醉剂的剂量 ［5］ 。奈西利肽可静脉输入、静脉注射。在动物试验和临床试验中表明，皮下注射也是安全的［9］ 。在治疗急性失代偿性充血性心力衰竭的临床药物对照研究中，奈西利肽相对于多巴酚丁胺和米力农，其并发心律失常的机会少，病死率更低;比硝酸甘油副作用少，活性更强［5］ 。硝酸甘油和奈西利肽共同的副作用为头痛和体位性低血压，在利用奈西利肽推荐剂量治疗24h内，头痛和体位性低血压的发生率为8%和4%，而硝酸甘油则为20%和5%［4］ ，偶有无症状性低钠血症的发生［10］ 。

    3 奈西利肽在小儿心力衰竭中的研究

    小儿充血性心力衰竭是儿科临床较常见的危重急症之一，也是儿科疾病的重要死亡原因。近年来关于急性充血性心力衰竭的治疗迅速。成人的研究表明，奈西利肽作为治疗成人急性充血性心力衰竭的治疗用药安全有效。越来越多的研究表明，奈西利肽在小儿心血管疾病的治疗中也发挥着重要的作用 ［10，11］ 。Marshall J ［11］ 等对因心脏切开术后状态（n=2）、成人呼吸窘迫综合征（n=2）、感染性休克恢复期（n=1）所致CHF的患儿进行了奈西利肽治疗。有3例患儿全身血管阻力降低，心输出量增加;在另外2例患儿中，奈西利肽则被用于改善因其他血管活性药物未能达到预期效果或引起不良反应后的替代治疗。在另一项研究中，以一年龄为17岁的急性骨髓性白血病并感染性休克、呼吸衰竭及心、肾功能不全患儿作为研究对象，在血流动力学稳定后给予奈西利肽治疗，结果在未使用利尿剂的情况下患儿的液体出入量稳定平衡，心功能改善，血尿素氮和肌酐降低回落到基线值提示肾功能恢复［7］ 。

    Mahle WT等［12］ 对2003年7月～2004年8月，因充血性心力衰竭而接受了收缩血管和利尿疗法的患儿30例，采用了标签公开的方式给予奈西利肽。患儿的平均年龄为4.6月（5d～16.7岁）。24例患儿首先以奈西利肽单剂量静脉冲击后，再连续输注剂量范围在0.005～0.02μg.（kg・min）的奈西利肽，有2个患儿出现可疑不良反应（心律失常和低血压）而停药，其余患儿进行了平均4d（1～24d）的持续治疗，其中有16个患儿在接受奈西利肽治疗2周内进行了矫正或姑息心脏手术。结果治疗后24h，患儿的体液平衡即明显改善（P=0.02）;但治疗前后右房压的降低无统计学意义（P=0.08）。在另外一项以平均年龄为11月，等待心脏移植手术的7例患儿作为受试对象的研究中，采用标准临床治疗中加入奈西利肽治疗至临床症状改善或心脏移植手术开始，观察患儿的尿排出量及血压。结果患儿的尿排出量从2.6mL.（kg・h）升高到3.6 mL.（kg・h）（P=0.04），但血压改变无显著意义，也没 有出现奈西利肽相关的不良反应13］ 。提示奈西利肽在小儿充血性心力衰竭的治疗中是安全的，具有快速利尿的作用。

    关于超剂量使用奈西利肽的安全性，Moffett BS等［14］ 最近对1例年龄为3岁，体重为10.9kg，诊断为扩张型心肌病和急性失代偿性充血性心力衰竭而被送入儿科监护病房的女孩进行了研究。患儿在入院时，已接受了多种血管活性药物的，包括奈西利肽。在住院的第47d（即使用奈西利肽的第45d），此患儿再次接受其剂量为平时治疗量18倍的奈西利肽的治疗，未出现血流动力学、心脏或者肾功能损害的后遗症，其后成功的接受了心脏移植手术。这个病例报告表明超过推荐剂量使用奈西利肽治疗小儿充血性心力衰竭时，也未发现任何不良反应。但这仅是1例报道，关于超剂量使用的安全性问题尚需进一步研究。奈西利肽也可用于治疗采用体外膜肺疗法的婴儿。Smith T等

    ［15］ 对接受体外膜肺疗法的2例婴儿采用奈西利肽治疗，结果发现，剂量为0.09μg.（kg・min）可用于控制平均动脉压;而剂量在0.01～0.03μg.（kg・min）则可增加尿排出量。提示不同剂量可能具有不同的临床作用。

    4 结语

    奈西利肽可作为儿科临床治疗小儿充血性心力衰竭的安全、有效药物，具有降低全身血管阻力，增加心输出量，快速利尿，调节体液平衡，改善心、肾功能的作用;剂量不同，其药理作用也可能不同。可能存在的副作用为心律不齐及低血压。值得注意的是，目前奈西利肽在儿科的应用还比较少，同其他血管活性药物的比较分析及其效益对比还鲜有报道，在儿科心血管疾病及重症监护病房中的治疗作用还没有深入的研究，需要大样本的临床研究进一步证实。相信，在不远的将来，奈西利肽将广泛的应用于治疗成人及小儿心血管疾病。

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