硫酸阿托品缓释片稳定性预测

              作者：黄晓英，孙晓玲，黄义洪  

【关键词】  酸阿托品缓释片;稳定性;有效期

       ［摘要］目的: 预测硫酸阿托品缓释片稳定性，为临床提供贮存期依据。 方法: 用经典恒温法预测其有效期，对供试品在强光照射和高湿等条件下观察其外观性状，测定其含量。 结果: 本品稳定性与温度有关，符合Arrhenius公式，但对高湿度不稳定，有效期暂定为2年。 结论: 本品不稳定，应制定有效期.并注意在干燥条件下贮存。

　　 ［关键词］ 硫酸阿托品缓释片;稳定性;有效期

     Estimation of stability of atropine sulfate sustained-release tablets

     ［Abstract］ Objective:To estimate the stability of atropine sulfate sustained-release tablets，which tells its storage life for clinic.Methods:The storage life was determined with the method of classic constant temperature.Influencing factors including light radiation and high humidity on the stability of the samples were investigated.The assay and purity of the samples under different conditions were determined.Results:The stability of atropine sulfate sustained-release tablets was associated with the temperature，which was in consistence with Arrhenius equation，being unstable under the high humidity.This tablet may be stored for two years.Conclusions:Atropine sulfate sustained-release tablets is unstable，so a regulation of its storage life should be established，and it should be stored in a dry place.

    ［Key words］Atropine sulfate sustained-release tablets;Stability;Storage life

    阿托品为M胆碱受体阻滞剂，能解除平滑肌的痉挛，抑制腺体分泌，解除迷走神经对心脏的抑制，使心率加快，瞳孔扩大及眼压升高，兴奋呼吸中枢 ［1］ 。本文采用经典恒温法［2］ 考察硫酸阿托品缓释片制剂稳定性，为制定贮存期提供依据。

　　 1 试剂与仪器

　　1.1 试剂

    硫酸阿托品对照品（药品生物制品检定所，批号:715-20001），硫酸阿托品缓释片（自制，批号:20040628、20040629、20040630;每片含硫酸阿托品1.0mg），甲醇（色谱纯，天津四友），三乙胺、磷酸均为分析纯。

    1.2 仪器

    LC-10ATVP高效液相色谱仪（日本岛津），SPD-10AVP检测器（日本岛津），LR-015型通风老化试验箱（重庆惠达科技开发公司），YG120型药物强光照射试验箱（上海实验仪器厂有限公司），ZRS-4智能溶出实验仪（天津大学无线电厂）。

    2 方法与结果

　　2.1 分析方法的建立［3］

    2.1.1 色谱条件  色谱柱:C18 （200mm×46mm，5μm）;流动相:甲醇-水（40∶60）加0.1%三乙胺，用磷酸调pH至6.0;流速:l mL.min;检测波长:210nm;常温操作，进样量20μL。

    2.1.2 标准曲线的制备  精密称取硫酸阿托品对照品适量，加水制成0.4mg.mL溶液。分别取此溶液1.00、3.00、5.00、7.00、9.00、10.00mL，置10mL量瓶中，用流动相稀释即为系列标准液。每次取20μL进样，以峰面积A对浓度C（μg.mL），得回归方程A=16640.4C-14846.5（r=0.99996，n=6）。硫酸阿托品在40～400μg.mL浓度范围内呈良好线性关系。

    2.1.3 供试品溶液和对照品溶液的制备与含量测定  精密称取样品适量（相当于硫酸阿托品2mg），置25mL量瓶中，加流动相溶解并稀释至刻度，过滤，取续滤液即得供试品溶液。精密称取硫酸阿托品对照品适量，加流动相稀释成0.12mg.mL的溶液作对照品溶液。取上述供试品溶液和对照品溶液，按“2.1.1”项所述色谱条件，进行含量测定，平均进样3次，取平均值。

　　 2.1.4 精密度试验  在相同色谱条件下取同一对照品溶液，连续进样5次，测得日内RSD为1.28%（n=5）;取高、中、低三种浓度的对照品溶液，连续测定5d，测得日间RSD分别为1.44%、1.59%、1.84%（n=15）。

    2.1.5 稳定性试验  取样品测定项下的对照品溶液，分别在0、1、2、4、6、12h进样20μL，测得RSD为1.02%（n=6），满足药典规定要求。

    2.1.6 回收率试验  精密量取高、中、低三个浓度的硫酸阿托品标准溶液各5.00mL，分别于50mL量瓶中，加入硫酸阿托品对照品适量，用流动相稀释至刻度，按“2.1.3”项下测定硫酸阿托品的量，回收率，其回收率分别为96.5%、95.8%、97.2%，RSD为1.25%。

    2.1.7 空白辅料干扰试验  取按处方比例制备的空白辅料、供试品、硫酸阿托品对照品适量，按“2.1.3”项下方法处理后进样，其色谱图结果见图1。试验表明空白辅料对硫酸阿托品的测定无影响。

    2.2 经典恒温法试验 ［2］

    取供试品（批号:20040628）装入干燥洁净的带塞玻璃瓶中，分成四组。依次置入到60℃、70℃、80℃、90℃恒温箱中，定时取样，迅速冷却，按“2.2.3”项下测定其含量，计算出不同时间的相对百分含量，结果见表1。表1 硫酸阿托品缓释片相对百分含量变化根据表1的数据，发现同一温度下，供试品相对百分含量取对数与时间作图具线性关系，药物降解服从一级动力学，以lnC对时间（t）按最小二乘法进行线性回归，通过计算，求出各温度下的药物降解速度常25℃ =840.6d，相当于27.6个月。同法测定批号为20040629、20040630两供试品，其有效期分别为:25.8个月、26.3个月，其平均值为26.6个月。因此，供试品有效期可暂定为2年。 表2 各温度下药物降解速度常数取供试品，置25℃、RH75%及25℃、RH92.5%条件下，放置10d，分别于第5d、第10d取样，考察各项指标，结果与第0d数据比较，见表3。结果表明，本品在考察湿度下，外观颜色加深，溶出度和含量明显下降，显然本品对高湿度不是很稳定，在生产和贮存时要考虑相对湿度的控制。表3 影响因素试验结果比较取供试品，在（4500±500）lx光照度下，放置10d，分别于第5d、第10d取样，考察各项指标，结果与第0d数据比较，见表3。结果表明，光照（4500±500）lx后，第5d、第10d外观、溶出度和含量没有显著性变化。

    3 讨论

    通过恒温加速试验法测定，本品的有效期结果约为26.6个月。与实际留样观察［4］ 结果比较，样品的留样观察有效期为26.7个月，与加速试验预测有效期时间基本保持一致。影响因素试验中，本品对高湿度不是很稳定，对强光照比较稳定，在生产和贮存中，要充分考虑空间相对湿度对本品稳定性的影响。

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    ［1］陈新谦，金有豫，汤 光.新编药物学［M］.第15版.北 京:人民卫生出版社，2003:73-75.

    ［2］铁木尔，苏卫松，孜木来提.硫酸阿托品滴眼液的稳定性预测［J］.中华中西医学杂志，2005，3（4）:89-90.

    ［3］林慧菁，李 洁.高效液相色谱法测定硫酸阿托品片的含 量［J］.广东药学，2004，14（3）:18-19.

    ［4］国家药典委员会.中华人民共和国药典（二部）［S］.2000 年版.北京:化学出版社，2000:附录1-205.