Ⅰ期原发性肝癌三维适形放疗的疗效评价和预后多因素分析
作者：张洪波，陈龙华，吴德华，曹小飞
【摘要】 目的 评价三维适形放疗（3－dimensional conformal radiation therapy, 3?DCRT）对Ⅰ期原发性肝癌疗效及其影响预后的因素分析。方法 对41例Ⅰ期原发性肝癌患者行三维适形放疗，用kaplan－Meier统计累积生存率、COX回归模型对预后进行单、多因素分析。结果 1、2、3年累积生存率分别为95.1％、90.2％、80.5％。平均生存时间49.5月。中位生存时间56个月。治疗副反应轻微。多因素回归分析显示仅肿瘤数目对患者生存期的影响有统计学意义（P<0.05）。结论 三维适形放疗对Ⅰ期原发性肝癌患者的治疗是安全、有效的手段，肿瘤数目、肿瘤直径是影响预后的主要因素。
【关键词】 原发性肝癌; 三维适形放疗; 疗效; 多因素分析
Therapeutic Effects Evaluation of Three?dimensional Conformal Radiotherapy for StageⅠ Primary Hepatocellular Carcinoma and Multi?factors Analysis of the Prognosis
Abstract：Objective To evaluate the therapeutic effects of 3?dimensional conformal radiationtherapy for small hepatocellular carcinoma and analyze the prognostic factors. Methods Forty?one cases of small hepatocellular carcinoma were treated with three?dimensional conformal radiotherphy,The Kaplan?Meier was used to evaluate the survival rates,and the COX regression model was used to analysis single and multi?factors of the prognosis.Results The overall 1?，2?，3?year survival rate were 95.1％、90.2％、80.5％ respectively.Mean survival time was 49.5 months, Media survival time was 56 months.The side effects of radiotherapy could be tolerated. Multi?factors analysis revealed that the number and the diameter of tumor were independent prognostic factors affecting the patients’ survival(P<0.05).Conclusion The results suggest that three?dimensional conformal radiotherapy for Stage Ⅰ hepatocellular carcinoma is a relatively safe and effective method. The number and the diameter of tumor were independent prognostic factors affecting the patients’ survival.
Key words：Primary hepatocellular carcinoma；3－dimensional conformal radiation therapy （3?DCRT）; Therapeutic effect;Multi?factor analysis of the prognosis
0 引言
小原发性肝癌（Small hepatocellular carcinoma, HCCs）目前在我国多采用手术切除或者肝移植手术。对于中晚期肝癌和肝转移癌的三维适形治疗已经被多家研究机构证实是安全、可靠且有效的治疗方法。本文对我科采用三维适形放疗的41例Ⅰ期原发性肝癌的临床资料分析如下：
1 资料与方法
1．1 临床资料
选择2000年1月～2003年1月间我科收治的原发性肝癌患者。入组患者选择标准：1、均经病理或影像学和血清学检查确诊为原发性肝癌；2、接受治疗的患者拒绝手术或者无手术适应症；3、血清AST、ALT<100U/L;4、肝功能分级均为childA级；5、肿瘤分期均为Ⅰ(分期标准按照2001年9月在广州召开的第八届全国肝癌学术会议上通过的“原发性肝癌的临床诊断与分期标准”)。共选择41例，男28例、女13例，中位年龄56.2岁（36～68岁）。其中有乙、丙肝炎病史患者占85.3％（35/41）。卡氏评分（KPS）≥70分。其中Ⅰa期27例、Ⅰb期14例。肿瘤直径：≤2cm 8例，2cm＜直径≤3cm 13例，3cm＜直径≤4cm 12例，4cm≤直径≤5cm 8例。AFP水平：异常（>400μg/L）31例。血小板水平:异常(>300×1012/L)10例。肿瘤数目:单发灶 29例,2个病灶 8例,3个病灶4例。放疗剂量48～54Gy 6例,54～60Gy 20例, >60Gy 15例，平均照射剂量56.6Gy。
1．2 三维适形放疗的方法
1．2．1 体位与固定
在CT模拟机上,患者仰卧于Fischer公司立体定位体架上,双手交叉上举置于前额部,采用负压真空体模固定,在患者体表与体模、体模与治疗床处标记相对位置，减少治疗摆位误差。
1．2．2 CT定位
用PickerPQS CT模拟机扫描。扫描方式：口服造影剂150～200ml，10min后开始扫描静脉增强螺旋扫描，层厚5mm，层间距5mm。扫描范围：上腹部。扫描时嘱患者平静呼吸。数据传输：连接。
1．2．3 三维治疗计划设计
采用Fischer公司三维治疗计划系统，勾画患者体表轮廓、脊髓、胃、十二指肠、肾脏等重要靶器官及靶区重建，其中大体肿瘤GTV（gross tumor volumn）包括原发病灶，临床靶体积CTV在GTV的的基础上向四周外扩1.0cm，计划靶区PTV在CTV的基础上向上下外扩1.5～2.0cm。向左右外扩1.0cm。多发病灶相邻间距小于2cm的按照单个病灶勾画靶区。
适形放疗治疗计划设计：确定处方剂量及重要组织器官的耐受剂量，明确照射方法，共面或者非共面照射，通过射野方向及医生方向观设计照射野，以PTV几何中心为射野等中心，一般选择5～6个适形照射野。适形放射治疗计划优化：采用剂量体积直方图进行优化，90％等剂量曲线完全覆盖PTV，重要脏器受照射剂量均在可接受的范围内。适形放射治疗治疗计划的实施和验证：治疗计划制定完成后，使用1mm厚的多叶光栅在直线加速器Varian600C/D上进行验证，确定治疗参数无误差后执行治疗计划。时间－剂量分割方式采用 6～9Gy/次，共(48～63)Gy/(8～9)次/(2.5～3)周。照射剂量根据受照射体积变化。
1．3 随访及疗效评价
41例患者均顺利完成放射治疗，治疗后1、3、4、6月和1、2、3年为复诊时间，采用B超、CT/MRI、AFP及血生化指标观察病变变化情况。按世界卫生组织（WHO）肿瘤近期疗效报告标准评定近期疗效，以3年内生存率评价远期疗效。完全缓解（CR）：可见病变完全消失，超过一月；部分缓解(PR)：肿块缩小50％以上，时间不少于4周；无变化（NC）：肿块缩小不及50％或增大未超过25％；进展(PD)：一个或多个病变增大25％以上或出现新病变。
1．4 统计分析
用SPSS10.0软件包进行统计分析；累积生存率用Kaplan－Meier法，用COX回归模型对年龄、性别、AFP值、肿瘤直径、肿瘤数目、血小板水平、照射剂量等可能影响预后的因素进行单、多因素分析；其余资料用χ2检验。
2 结果
2.1 近期疗效
本组病例均随访，随访时间 5～ 76个月（平均49.5个月），41例患者治疗3个月后，11例完全缓解、22例部分缓解、8例稳定（以上均经4个月后复查证实），肿瘤局部缓解率80.5％（33/41）。随访3年，1、2、3年生存率分别为：95.1％、90.2％、80.5％，中位生存时间56个月。放疗后1、2、3年内分别有2、2、4例死亡，死亡原因为脑出血（1/8）、门脉高压大出血（1/8）、肝功能衰竭（3/8）、肝外转移（2/8）、车祸（1/8）。
2.2 治疗反应
本组病例中全部按期完成治疗，仅有2例患者治疗后半年出现放射性肝损伤，经予以保肝治疗病情逐渐好转。1例肝左叶病变患者出现胃出血，经予以止血、止酸、保护胃粘膜治疗缓解。接受治疗的患者未出现放射性脊髓炎及骨髓抑制。
经COX单因素预后分析显示肿瘤分期、数目、直径是影响患者生存期的主要因素。经对肿瘤分期、数目、直径进行COX多因素回归分析显示肿瘤直径、数目对患者生存期的影响有统计学意义（P<0.05）,见表1、2。
3 讨论
原发性肝癌在我国较常见，占全部恶性肿瘤死亡的18.8%，居第2位[1]。原发性肝癌传统的观点认为手术是治疗最主要的手段，但手术能切除的病例只占全部病例的5％～10％，大多数患者常常因病期晚、肝功能差、病变部位位置特殊等而丧失手术机会。且手术过程中，因分离、挤压肿瘤病灶，容易造成肿瘤细胞或癌栓脱落，导致远处转移。因此手术后复发率较高。Tobe等[2]报道21例直径<5cm的肝癌患者外科手术后1、2、3年生存率分别为86％、78％、49％， 但术后复发率高达60％以上。同时肝癌有多中心生长的特点，加上其他治疗手段的疗效不断提高，手术的运用受到一定的冲击。三维适形放疗以其定位准确、肿瘤边缘剂量梯度大，射线高剂量区的剂量分布在三维方向上与靶区实际形状相适配，可最大程度保护周围正常组织，同时明显提高肿瘤的放射剂量，明显提高治疗疗效[3,4]。基于上述特点，放射治疗也成为治疗原发性肝癌的重要手段之一。
表1 Ⅰ期原发性肝癌三维适形放疗单因素分析结果（略）
表2 Ⅰ期原发性肝癌三维适形放疗多因素分析结果（略）
3．1 三维适形放疗在原发性肝癌中的运用
Park等[5]报道59例放疗(每次3Gy 左右, 总量30～55Gy), 中位生存期10个月, 3年生存率为14.5%。另有报道放疗总有效率80％，1、2年生存率分别为70％和43.1%（中位生存期20个月），1、2年无瘤生存率65％和32.5%。全部患者没有发生Ⅲ～Ⅳ级毒性反应[6]。最近国外研究进一步表明三维适行放疗能为肝癌患者提供良好的生存质量和延长总的生存期，是一项安全、有效的治疗方式[7,8]。本研究对41例原发性肝癌实行单纯3DCRT治疗后，1、2、3年生存率为95.1％、90.2％、80.5％，肿瘤局部缓解率80.5％（33/41）。生存率明显好于资料，考虑与肿瘤分期有关。根据国内外研究资料及笔者研究结果认为，对于不能手术切除或者拒绝手术的原发性肝癌患者三维适形放疗是一项安全、高效治疗手段，疗效肯定、创伤小、患者易于接受，可以作为无手术适应症及拒绝手术的早期原发性肝癌患者一种可供选择的治疗手段。
3.2 肿瘤靶区的GTV、CTV及PTV
Kelsey 研究表明对于原发性肝癌，81%CT/MRI图像提供的肿瘤大小超过实际病结果，19％肿瘤术前图像小于最终病理结果，因此笔者认为放射治疗在CT/MRI扫描图象肿瘤边缘放0.5～1.0cm的安全边界就可以分别包绕全部肿瘤的95％～100％[9]。Shimizu等[10]将高速MRI应用于观察仰卧位患者的单个肝脏肿瘤的位移情况，结果显示在正常呼吸状态下上下、前后、左右的平均位移为21mm、8mm、9mm。Shioyama等[11]研究在治疗肺癌和肝癌患者运用热成型体模、真空垫、炭钢平板固定后，第1次治疗时在左右、前后、头脚方向平均误差分别是1.4±1.2、1.1±1.0和3.3±2.8mm。在第2次和随后治疗过程中在左右、前后、头脚方向平均误差分别是2.4±0.5、1.4±1.8和3.7±2.6mm。因此笔者在勾画GTV后，临床靶体积CTV在GTV的的基础上向四周外扩1.0cm，计划靶区PTV在CTV的基础上向上下外扩1.5～2.0cm。向左右外扩1.0cm。经过上述标准制定放疗计划，这样有效的减少受照射的正常肝组织体积，减少放射性肝炎的发生率。笔者研究对象仅1例出现野边缘残存，考虑是患者体型瘦高、肝脏呼吸移动度大于正常人，制定治疗计划时考虑不周导致。
3.3 影响预后的因素
现有的研究表明三维适形放疗可以很好地保护正常肝组织，我们在实际工作也证实了上述结论。因此我们在实际工作中根据肿瘤靶体积和患者肝功能调整剂量，单次6～9Gy，3次/周，笔者根据肝脏的放射敏感性及晚反应的特性，对于肝癌的治疗应给予较大分割剂量和低分割次数的治疗方式，笔者认为采取这样的治疗模式，可以减少多分割会导致摆位误差增大，又可以使乏氧细胞再氧合，增加放射治疗疗效。
国外研究表明血小板异常具有促进恶性肿瘤转移的作用，但笔者研究结果未能显示血小板升高是影响生存时间的主要因素，考虑为病例数有限。拟进行大样本的晚期肝癌研究血小板对预后的影响。
国内外多家研究单位研究证实对晚期原发性肝癌放射治疗剂量是影响预后的重要因素。Park等[12]分析158例原发性肝癌患者接受3DCRT后的剂量－效应关系，结果显示随着剂量的增加，有效率明显升高，多变量分析表明，照射剂量是唯一影响有效率的因素。按照LQ模式中生物效应剂量公式，取α/β值为10 Gy ,笔者研究对象单次给予剂量6～10Gy，总照射剂量48～63Gy(平均56.2Gy)约相当于常规放疗剂量64～100Gy，均达到或超过根治剂量，因此笔者多因素分析中并未显示照射剂量是影响预后的主要因素。
Haratake等[13]发现单个癌结节、直径≤2.0cm、无局部浸润的小肝癌其预后好于多个癌结节、直径＞2cm、有局部浸润的肝癌。笔者的研究结果显示单个癌结节、直径≤3cm，在局部控制率、3年生存率明显好于多于2个癌灶、直径>3cm的。笔者研究结果也显示2个以上的癌结节及肿瘤直径＞4cm的预后最差，本研究结果经分析显示肿瘤直径和肿瘤数目是影响预后的主要因素。
本研究结果显示三维适形放疗治疗Ⅰ期原发性肝癌是安全、有效、副作用低的治疗手段，笔者认为对于原发性肝癌的治疗，今后需要研究剂量－分次模式、增加肝癌放射治疗敏感性、结合TACE等其他治疗手段上做进一步研究。
笔者赞同Matsuzaki的观点，即未来的肝癌放射治疗将是安全、有效的治疗,而且有根治的可能[14]。
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