注射用头孢曲松钠/舒巴坦钠(4∶1)健康人体单次给药药动学研究
作者：王进 肖永红 康子胜 李天云
【摘要】 目的 评价健康男性受试者单次静脉滴注头孢曲松/舒巴坦(4∶1)的药动学特点。方法 12名受试者按拉丁法随机分为3组，先后静脉滴注头孢曲松/舒巴坦(4∶1)注射液1.25、2.50和3.75g，采用高效液相色谱法测定给药后不同时间头孢曲松和舒巴坦的血、尿浓度，求得主要药动学参数。结果 受试者静脉滴注头孢曲松/舒巴坦(4∶1)注射液1.25、2.50和3.75g后，所的药动学参数：头孢曲松的cmax分别是(129.89±17.01)、(220.37±22.38)和(287.12±27.18)mg/L；AUC(0-∞)分别为(1204.81±296.45)、(1850.92±271.04)和(2339.23±387.59)mg·h/L；t1/2β分别是(8.01±1.40)、(8.31±0.82)和(8.28±1.16)h；CL/F分别是(0.48±0.27)、(0.53±0.32)和(0.69±0.31)L/h；V/F分别是(2.82±1.36)、(3.01±1.55)和(3.61±1.21)；舒巴坦的cmax分别是(9.59±3.12)、(18.79±2.88)和(28.14±6.92)mg/L；AUC(0-∞)分别(17.53±7.09)、(33.19±359)和(51.22±7.89)mg·h/L；t1/2β分别是(1.14±0.20)、(1.18±0.13)和(1.12±0.15)h；CL/F分别是(20.67±9.95)、(17.01±5.96)和(17.42±2.96)L/h；V/F分别是(10.49±10.06)、(10.54±4.11)和(9.02±6.55)，除cmax和AUC(0-∞)外，其他参数经统计学处理，没有显著性差异(P>0.05)。受试者静脉滴注1.25g、2.5g、3.75g的头孢曲松/舒巴坦(4∶1)后，头孢曲松的72h后尿中的原形药物累积排泄百分率分别是(40.30±10.19)%、(45.92±11.12)%和(45.60±13.06)%，舒巴坦12h后尿中的原形药物累积排泄百分率分别是(72.29±3.46)%、(70.76±10.00)%和(71.06±5.58)%。结论 根据药动学计算参数，我们认为将头孢曲松钠和舒巴钠按比例(4∶1)组成注射用复方制剂，两种药物的药动学特征均未发生改变，两组分间无药物动力学的相互作用。
【关键词】 头孢曲松/舒巴坦(4∶1)注射用复方制剂 高效液相色谱方法 单次给药 药动学
Pharmacokinetics of single?dose ceftriaxone/sulbactam (4∶1)
ABSTRACT Objective To evaluate the pharmacokinetics of single?dose ceftriaxone/sulbactam (4∶1) injection in Chinese healthy volunteers. Methods 12 healthy volunteers were randomly divided into 3 groups by Latin method. The serum samples and urine samples were collected from the volunteers after injecting 1.25, 2.50, 3.75g ceftriaxone/sulbactam (4∶1) injection respectively, and were determined by HPLC method. Results The following pharmacokinetic parameters were calculated by DAS software, cmax of ceftriaxone were (129.89±17.01), (220.37±22.38) and (287.12±27.18) mg/L; AUC(0-∞) were (1204.81±296.45), (1850.92±271.04) and (2339.23(387.59) mg·h/L; t1/2β were (8.01.3±1.40), (8.31±0.82) and (8.28±1.16)h; CL/F were (0.48±0.27), (0.53±0.32) and (0.69±0.31) L/h; V/F were (2.82±1.36), (3.01±1.55) and (3.61±1.21); cmax of sulbactam were (9.59±3.12), (18.79±2.88) and (28.14±6.92) mg/L; AUC(0-∞) were (17.53±7.09), (33.19±359) and (51.22±7.89) mg·h/L; t1/2β were (1.14±0.20), (1.18±0.13) and (1.12±0.15)h; CL/F were (20.67±9.95), (17.01±5.96) and (17.42±2.96)L/h; V/F were (10.49±10.06),(10.54±4.11)and(9.02±6.55),respectively. There were no significant differences收稿日期：2006?10?23The 72 hour cumulative urinary excretion rates of ceftriaxone were (40.30±10.19)%, (45.92±11.12)% and (45.60±13.06)%, and the 12 hour cumulative urinary excretion rates of sulbactam were (72.29±3.46)%, (70.76±10.00)% and (71.06±5.58)%, respectively. Conclusion According to the results of pharmacokinetic parameters, there were no pharmacokinetic changes between the two drugs after compounding by 4∶1, and there were no drug interaction between them.
KEY WORDS Ceftriaxone/sulbactam (4∶1) injection; HPLC; Single?dose; Pharmacokinetics
头孢曲松(ceftriaxone)为第三代头孢菌素类抗生素，具有广谱的抗菌活性和较强的抗菌作用，但细菌对其耐药率也逐年增加。为了克服头孢曲松的耐药困惑，恢复和扩大其应用范围，提高临床疗效，重庆药友制药有限责任公司和重庆渝友医药有限公司联合研制，将头孢曲松与β?内酰胺酶抑制剂舒巴坦按4∶1比例结合制成新型广谱复合型抗生素头孢曲松钠/舒巴坦钠(4∶1)。本试验的目的是通过对注射用头孢曲松钠/舒巴坦钠(4∶1)在健康人体内进行单次给药药动学试验研究，了解该药在正常人体内的吸收、分布、排泄，为连续给药药动学试验和Ⅱ期临床试验制订安全有效的给药方案提供。
1 材料与方法
1.1 药品与试剂
头孢曲松钠/舒巴坦钠(4∶1)注射液由重庆药友制药有限责任公司提供，每支1.25g(含头孢曲松1.0g，舒巴坦0.25g)，批号040901，有效期2年，室温保存；头孢曲松标准品(纯度83.8%)和舒巴坦标准品(纯度89.2%)均购自中国药品生物制品检定所；乙腈：色谱纯(JT Baker USA)，批号V06809；磷酸氢二钾(北京新光化学试剂厂)；三氯乙酸(北京化学试剂厂)。
1.2 仪器
Agilent 1100 series高效液相色谱仪、自动进样器、紫外检测器(美国Agilent科技有限公司)；Waters 2487紫外检测器，717plus自动进样器、515HPLC泵；天平ER?182A(日本A&D公司)；低速大容量冷冻离心机DL4000B(上海安亭仪器厂)；精密pH仪pHS?3C型(上海雷磁仪器厂)；自动双蒸纯水整流器SZ?93(上海亚荣生化仪器厂)；ACE自动生化分析仪；自动尿液分析仪；Pagewriter 100心电图机；美国Abbott CD?1600血液分析仪；德国Miditron Zunior 10项尿液分析仪；美国Schiapparelli Biosystems公司ACE生化分析仪。
1.3 生物样本头孢曲松测定及方法学考察
1.3.1 血清、尿标本测定
色谱条件 固定相：Merk KGaA公司的LiChroCART125?4；色谱柱规格：125mm×4mm，粒度5μm；流动相：乙腈∶0.05mol/L磷酸二氢钾缓冲液(pH6.0)=4∶96(V/V)；流速1.0ml/min；检测器波长274nm。
血标本处理 取血清标本250μl，加入100μl 10%三氯乙酸，震荡混匀后，9000g离心分离3min，即刻取上清液自动进样进行HPLC分析，进样量40μl。
尿标本处理 取尿液标本1ml，3000r/min离心10min，再取出固定量上清液经稀释4～6倍后直接进样分析，进样量20μl。
1.3.2 方法学考察
特异性及灵敏度 血清、尿标本经处理后所得色谱图可见血中内源性物质对测定结果没有影响。血尿标本最低定量浓度0.244和0.030mg/L，符合试验要求。
标准曲线与相关系数 血清头孢曲松浓度(C)的线性范围为0.244～500mg/L，以面积(S)定量，方程为：C=0.049392S-0.07601，加权回归系数r=0.9998。尿液中头孢曲松浓度(C)的标准曲线范围为0.030～200mg/L，以面积(S)定量，方程为：S=2837.042C+256894.8，回归系数r=0.9954。尿液浓度超过200mg/L时进行稀释处理。
精密度和准确度 在标准曲线范围内，对头孢曲松血、尿标本高、中、低3个浓度的精密度和准确度(以相对回收率表示)进行考察，每个浓度测定5次，连续测定5d，日间日内变异系数均在10%以内，相对回收率在85%～115%以内，符合测定要求。
提取回收率 用空白血清配制高、中、低三个浓度样本，按血样沉淀蛋白处理后进样，另用流动相配制相应浓度溶液，不经提取直接进相同量的样，以此为标准，将两组峰面积进行比较计算头孢曲松的提取回收率，其结果均在70%以上，符合试验要求。
稳定性及质量控制 稳定性的考察采用已知浓度的质控样来反映，考察发现标本在至少-20℃冰箱保存月余且反复冻融三次均较稳定；质量控制采用将配制的已知浓度质控样与待测样品同时保存，每批标本测定时建立新的标准曲线，并随行测定质控样，本批质控样品的误差在20%以内，符合试验要求，可视为有效并可进行药动学计算。
1.4 生物样本舒巴坦浓度测定方法
1.4.1 血清、尿标本测定
色谱条件 固定相：Alltech的Prevail C18，色谱柱规格：250mm×4.6mm，粒度5μm；流动相：乙腈∶0.05mol/L磷酸二氢钾缓冲液(pH4.0)=6∶94(V/V)；流速0.8ml/min；检测器波长230nm。
血清标本处理 取血清标本1ml，加1mol/L盐酸100μl酸化处理后，加入3ml乙醚震荡混匀15min，提取上清液，残留物再次加入3ml乙醚震荡混匀15min，提取上清液，将两次提取上清液混合，入40℃水浴氮气吹干，用200μl流动相溶解，自动进样进行HPLC分析，进样量40μl。
尿液标本处理 取尿液标本1ml，加1mol/L盐酸100μl酸化处理后，加入3ml乙醚震荡混匀15min，提取上清液，残留物再次加入3ml乙醚震荡混匀15min，提取上清液，将两次提取上清液混合，入40℃水浴氮气吹干，用200μl流动相溶解，自动进样进行HPLC分析，进样量20μl。
1.4.2 方法学考察
特异性及灵敏度 血清、尿标本经处理后内源性物质对测定结果没有影响。血清、尿标本最低定量浓度0.586和0.686mg/L，符合试验要求。
标准曲线与相关系数 血清舒巴坦的线性范围为0.586～300mg/L，以面积定量方程为C=1.903632S-0.02361，加权回归系数r=0.9992；尿液中舒巴坦的标准曲线范围为0.686～500mg/L，采用加权回归法，以面积定量，方程为C=3.917811S-0.00743，回归系数r=0.9999。
精密度和准确度 在标准曲线范围内，对舒巴坦血、尿标本高、中、低3个浓度的精密度和准确度(以相对回收率表示)进行考察，每个浓度测定5次，连续测定5d，日间日内变异系数均在10%以内，相对回收率在85%～115%以内，符合测定要求。
提取回收率 用空白血清配制高、中、低三个浓度样本，按血样沉淀蛋白处理后进样，另用流动相配制相应浓度溶液，不经提取直接进相同量的样，以此为标准，将两组峰面积进行比较计算舒巴坦的提取回收率，其结果均在70%以上，符合试验要求。
稳定性及质量控制 稳定性的考察采用已知浓度的质控样来反映，考察发现标本在至少-20℃冰箱保存月余且反复冻融三次均较稳定；质量控制采用将配制的已知浓度质控样与待测样品同时保存，每批标本测定时建立新的标准曲线，并随行测定质控样，本批质控样品的误差在20%以内，符合试验要求，可视为有效并可进行药动学计算。
1.5 试验设计与方法
12名受试者按照随机三交叉试验(拉丁方设计)方法接受用药，即12名受试者随机被分为3组，每组均为4人。将头孢曲松钠/舒巴坦钠(4∶1)1.25、2.50和3.75g分别溶于250ml 5%葡萄糖注射液中静脉注射，滴注时间60min，每次试验间隔一周。受试者于给药前一天晚饭后禁食至给药后2h，受试期间饮水适量，试验于晨8时左右开始，按规定剂量静脉滴注头孢曲松钠/舒巴坦钠(4∶1)注射液。根据试验要求，吸收相和分布相各应有3～4个样本，需观察5～7个半衰期。报道，头孢曲松的半衰期为7～8h，舒巴坦的达峰时间<1h，综合以上因素确定本次试验如下采血时间：给药前，给药20min、40min、1h，给药后10min、30min及1、1.5、2、3、4、6、8、10、12、24、36、48、72h，于上肢肘窝静脉取血5ml，离心分离血清后，标本置-20℃冰箱待测血药浓度。
尿样在试验开始后0～2、2～4、4～8、8～12、12～24、24～36、36～48和48～72h等8个区间内留取，准确记录尿量。留取尿样后置于-20℃冰箱待测。
1.6 受试者选择
1.6.1 入选标准 男性健康志愿者，年龄20～40岁；具有标准体重，体重指数在18～25kg/m2范围内；青霉素皮试阴性；试验前体格检查及各项相关化验指标正常；标准12导联心电图显示正常；签署了知情同意书。
1.6.2 排除标准 有药物过敏史，特别是对青霉素及头孢菌素类药物过敏者；健康检查不符合入选标准；经常吸烟、嗜酒；三个月内用过已知对某脏器有损害的药物；3d内有发热疾病；习惯性服用任何药物，包括中药；入选前二周内服用任何可能影响试验结果的药物；近三个月内参加过其他研究药物的试验；筛选前三个月内献血达300ml或以上；心率<50次/min或>90次/min；收缩压<90mmHg或>150mmHg，舒张压>95mmHg；筛选试验时任何实验室检查结果超过正常值范围(20%；研究者认为受试者不适宜进入本项试验的任何其它因素。
1.6.3 受试者退出试验或评估 受试者本人或其法定代表要求退出试验；研究者认为继续研究将伤害受试者的健康；受试者死亡；与方案相背。
1.7 数据处理
试验数据在电脑经DAS程序处理求得药动学参数，过程按最佳拟合选择模型，其中AUC采用梯形法计算。
计算各采血点血药浓度，计算药动学参数，绘制半对数药?时曲线。
所有有关平均值和显著性检验均用Excel函数功能完成。
2 试验结果
2.1 受试者一般资料
经过知情同意和体格检查后，有12名健康受试者入选并全部完成了试验。12名健康受试者的平均年龄为(23.8±2.5)岁/(19～27岁)，平均身高(172.6±6.6)cm/(163～180cm)，平均体重(60.8±7.2)kg/(52～80kg)，平均体重指数(20.4±1.8)kg/m2/(18.8～24.7kg/m2)。
2.2 血药浓度测定结果
按照拉丁方设计将12名受试者随机分成3组，先后分3周静脉滴注头孢曲松钠/舒巴坦钠(4∶1)1.25、2.5和3.75g，并在规定的时间内进行了血样采集，采用HPLC方法对采集到的血样标本分别进行了头孢曲松和舒巴坦的血药浓度测定，结果表明，随着给药剂量的增加cmax增大，药物吸收量与给药剂量基本呈线性关系。各组头孢曲松和舒巴坦的平均血药浓度、平均对数血药浓度见图1～4。
2.3 药动学参数
对HPLC法测得的头孢曲松和舒巴坦的血药浓度选用DAS软件进行药动学参数计算，结果确定选用二房室模型，w=1/cc，以此对所测得的血药浓度进行药动学数据处理，得到药动学参数：受试者静脉滴注1.25、2.5和3.75g的头孢曲松/舒巴坦(4∶1)后，头孢曲松的cmax分别是(129.89±17.01)、(220.37±22.38)和(287.12±27.18)mg/L；AUC(0-∞)分别为(1204.81±296.45)、(1850.92±271.04)和(2339.23±387.59)mg·h/L；t1/2β分别是(8.01±1.40)、(8.31±0.82)和(8.28±1.16)h；CL/F分别是(0.48±0.27)、(0.53±0.32)和(0.69±0.31)L/h；V/F分别是(2.82±1.36)、(3.01±1.55)和(3.61±1.21)；舒巴坦的cmax分别是(9.59±3.12)、(18.79±2.88)和(28.14±6.92)mg/L；AUC(0-∞)分别(17.53±7.09)、(33.19±359)和(51.22±7.89)mg·h/L；t1/2β分别是(1.14±0.20)、(1.18±0.13)和(1.12±0.15)h；CL/F分别是(20.67±9.95)、(17.01±5.96)和(17.42±2.96)L/h；V/F分别是(10.49±10.06)、(10.54±4.11)和(9.02±6.55)。除cmax和AUC(0-∞)外，其他参数经统计学处理，没有显著性差异(P>0.05)。不同剂量组头孢曲松和舒巴坦的主要药动学参数比较见表1、表2。
2.4 尿药浓度测定结果
采取分段留尿的方法收集受试者用药后不同时间段的尿样，同时记录不同时间段的尿量，以计算用药72h头孢曲松尿累积排泄率及用药12h舒巴坦尿累积排泄率。在头孢曲松测定前，对尿液进行了4～6倍的稀释，舒巴坦测定前对尿液进行了0～2倍的稀释。尿 因剂量不同，未在3个剂量组之间做cmax和AUC的显著性比较。表2 不同剂量舒巴坦主要药动学参数及显著性检验结果因剂量不同，故未在3个剂量组之间做cmax和AUC的显著性比较。
样本测定结果显示，给药12h内约有72%的舒巴坦、给药72h内有约40%的头孢曲松以原形从尿中排出。
3 讨论与结论
头孢曲松(ceftriaxone)为第三代头孢菌素类抗生素，主要通过抑制细菌细胞壁合成而产生杀菌作用。体外试验表明，头孢曲松对大多数革兰阳性菌、革兰阴性菌均有较强的抗菌活性，特别是对革兰阴性菌的作用更强。药动学试验显示，头孢曲松在体内分布广泛，组织浓度高，半衰期长。由于具有广谱的抗菌活性和使用方便、副作用少等特点，头孢曲松已被广泛地应用于临床并取得了良好的效果。但随着临床使用时间的延长，对头孢曲松耐药的菌株已出现并有逐年增长的趋势［1～4］，耐药机理主要为细菌产生β?内酰胺酶使头孢曲松失去活性。如何克服细菌对头孢曲松的耐药，恢复和扩大其应用范围，提高其临床疗效具有十分重要的意义。舒巴坦属于青霉烷砜类的β?内酰胺酶抑制剂，通过竞争性地与β?内酰胺酶不可逆结合而使后者失去活性，但单独使用抗菌作用微弱，常需与β?内酰胺类抗生素合用。目前已上市的β?内酰胺类抗生素与舒巴坦复合制剂，如头孢哌酮与舒巴坦等，已在临床应用中取得了良好疗效。
重庆药友制药有限责任公司和重庆渝友医药有限公司联合研制，将头孢曲松与β?内酰胺酶抑制剂?舒巴坦按4∶1比例结合制成新型广谱复合型抗生素。体外抗菌试验结果显示［5］，本复合制剂具有广谱的抗菌作用，对所测试的230株临床分离产酶致病菌，包括金葡菌、表葡菌、嗜血流感菌，化脓性链球菌、肺炎链球菌、肺炎克雷伯菌、铜绿假单胞菌和鲍曼不动杆菌的抗菌活性显著优于单用头孢曲松钠；杀菌试验结果显示头孢曲松钠/舒巴坦钠(4∶1)具有较强的杀菌作用，对铜绿假单胞菌的MBC为MIC值的8～16倍，对金葡菌、阴沟肠杆菌的MBC值为MIC值的2～4倍。动物急性毒性试验、长期毒性试验结果显示本品安全可靠。动物药动学研究结果显示，将头孢曲松和舒巴坦组成注射用复方制剂，头孢曲松和舒巴坦的药动学特征未发生改变，两组分间无药动学相互作用。
头孢曲松钠/舒巴坦钠(4∶1)复方制剂属我国化学药1.5类，按试验程序，我们首先对该药进行了健康人体1.25～3.75g单次静脉滴注的耐受性试验，结果表明本联合制剂在耐受性试验剂量范围内是安全可靠的，在此前提下，我们对该药进行了单次静脉滴注1.25、2.5和3.75g的药动学研究，得到以下药动学参数：受试者静脉滴注1.25、2.5和3.75g的头孢曲松/舒巴坦(4∶1)后，头孢曲松的cmax分别是(129.89±17.01)、(220.37±22.38)和(287.12±27.18)mg/L；AUC(0-∞)分别为(1204.81±296.45)、(1850.92±271.04)和(2339.23±387.59)mg·h/L；t1/2β分别是(8.01±1.40)、(8.31±0.82)和(8.28±1.16)h；CL/F分别是(0.48±0.27)、(0.53±0.32)和(0.69±0.31)L/h；V/F分别是(2.82±1.35)、(3.01±1.55)和(3.61±1.21)。舒巴坦的cmax分别是(9.59±3.12)、(18.79±2.88)和(28.14±6.92)mg/L；AUC(0-∞)分别(17.53±7.09)、(33.19±3.59)和(51.22±7.89)mg·h/L；t1/2β分别是(1.14±0.20)、(1.18±0.13)和(1.12±0.15)h；CL/F分别是(20.67±9.95)、(17.01±5.96)和(17.42±2.96)L/hg；V/F分别是(10.49±10.06)、(10.54±4.11)和(9.02±6.55)。除cmax和AUC(0-∞)外，其他参数经统计学处理，没有显著性差异(P>0.05)。
上述药动学参数表明，头孢曲松和舒巴坦在体内过程符合二房室模型，随着给药剂量的增加，cmax和AUC(0-∞)增大，与给药剂量基本呈线性关系，但t1/2β和CL/F没有明显改变，说明药物剂量的增加并不影响药物在体内的吸收和消除过程。
本试验受试者静脉滴注1.25、2.5和3.75g的头孢曲松/舒巴坦(4∶1)(60min静点完毕)，头孢曲松的cmax分别是129.89、220.37和287.12mg/L，舒巴坦的cmax分别是9.59、18.79和28.14mg/L，而Patel等［6］报道单剂静脉滴注1g和2g头孢曲松(30min静点完毕)，cmax分别是150.7和256.9mg/L，Foulds［7］等报道单剂静脉滴注0.5g舒巴坦(30min静点完毕)后，cmax为23.31mg/L，均稍高于本次测定，但其它主要药动学参数如AUC(0-∞)、t1/2β等均无明显差别。cmax存在差异原因首先考虑为滴注时间不同－静点时间越短，cmax越高；其次不能除外人种差异，AUC、t1/2β等参数与报道的一致性则表明将头孢曲松钠和舒巴钠组成注射用复方制剂后，两种药物的药动学特征均未发生改变，两组分间无药物动力学的相互作用。
除对头孢曲松和舒巴坦的血药浓度进行了检测以外，还对药物的尿中排出情况进行了研究，结果显示，受试者静脉滴注1.25、2.5和3.75g的头孢曲松/舒巴坦(4∶1)后，头孢曲松的72h后尿中的原形药物累积排泄百分率分别是(40.30±10.19)%、(45.92±11.12)%和(45.60±13.06)%，舒巴坦12h后尿中的原形药物累积排泄百分率分别是(72.29±3.46)%、(70.76±10.00)%和(71.06±5.58)%，与文献报道一致［5～9］。
因此，我们认为将头孢曲松钠和舒巴钠按4∶1比例组成注射用复方制剂后，两种药物的药动学特征均未发生改变，两组分间无药物动力学的相互作用。可继续进行连续给药耐受性及药动学临床试验。
【文献】
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