普卢利沙星治疗急性细菌性感染的多中心双盲双模拟随机对照临床研究

【摘要】  目的 评价国产普卢利沙星轻、中度急性细菌感染的临床疗效与安全性。方法 采用多中心、双盲双模拟、平行随机对照试验设计，以左氧氟沙星为对照药，普卢利沙星组200mg，左氧氟沙星组200mg，每日两次，疗程均为7～10d。结果 本研究共纳入278例，普卢利沙星组和左氧氟沙星组各有139例，其中普卢利沙星组FAS分析130例，PP分析123例；左氧氟沙星组进行FAS分析126例，PP分析119例。疗程结束时，FAS分析普卢利沙星组和左氧氟沙星组的痊愈率分别为53.85%和65.04%，PPS分析两组的痊愈率分别为55.56%和67.23%；FAS分析两组的有效率分别为86.92%和91.06%，PPS分析两组的有效率分别为89.68%和94.12%，两组细菌清除率分别为90.43%和87.10%。以上结果两组组间比较均无显著性差异。两组的不良反应发生率分别为5.15%和6.57%，主要表现为恶心、腹泻及血清转氨酶升高等。两组均未见严重不良事件发生。结论 国产普卢利沙星注射液治疗轻、中度细菌感染疗效确切，安全性好。

【关键词】  普卢利沙星 左氧氟沙星 急性细菌感染 双盲双模拟 多中心临床试验

    A multicenter double blind double dummy randomized controlled clinical study

    ABSTRACT  Objective  To evaluate the clinical efficacy and safety of prulifloxacin for the treatment of slight and moderate acute bacterial infections.  Methods  A multicenter double blind double dummy randomized controlled clinical study was conducted to compare the efficacy and safety of prulifloxacin and levofloxacin. Both groups were administered at the dose of 200mg twice daily for 7 to 10 days.  Results  Two hundred and seventy eight patients were enrolled in the study, 139 in each groups. Due to some unexpected events, finally, there were only 130 cases in prulifloxacin group and 126 cases in levofloxacin group were assessable for clinical efficacy by full analysis set (FAS), 123 cases in prulifloxacin group and 119 cases in levofloxacin group were assessable for clinical efficacy by per?protocol set (PPS) analysis. At the end of the treatment, in FAS analysis the total cure rats and effective rates were 53.85% and 86.92% in prulifloxacin group, 65.04% and 91.06% inlevofloxacin group; in PPS analysis the total cure rates and effective rates were 55.56% and 89.68% in prulifloxacin group, 67.23% and 94.12% in levofloxacin group. The bacterial resistance rates were 90.43% and 87.10% respectively. There were no statistically significant differences between the two groups. Adverse reactions were observed in 5.15% and 6.57% of patients in the two groups, mainly nausea, diarrhea and elevated transaminases. No serious adverse event was reported in any group.  Conclusions  Prulifloxacin is as effective and safe as levofloxacin in the treatment of slight and moderate acute bacterial infections.

    KEY WORDS  Prulifloxacin;  Levofloxacin;  Acute bacterial infections;  Double blind double dummy; Multicenter randomized controlled clinical study

    普卢利沙星(prulifloxacin，商品名Quisnon)为第三代氟喹诺酮类广谱抗菌药，由日本新药公司和明治制果公司共同研发成功，于2002年7月获准在日本上市。该药具有良好的体外抗菌活性，对革兰阳性菌和革兰阴性菌有广谱抗菌作用，对金葡菌、流感嗜血菌、肺炎克雷伯菌、志贺菌和沙门菌抗菌活性强，特别是对铜绿假单胞菌有良好的抗菌活性；本品组织渗透性好、分布广泛，组织中的浓度为血浓度的数倍，口服易吸收，达峰时间为0.7～1.3h，口服后血清半衰期长达7.7～8.9h，每日口服2次，每次200mg，不良反应轻，可有效治疗呼吸道感染、尿路感染。本研究于2005年3月至2005年12月以左氧氟沙星为阳性对照药，通过多中心随机对照临床试验，评价国产普卢利沙星注射液治疗急性细菌性感染的有效性和安全性。研究结果如下。

    1  病例与方法

    1.1  病例选择

    1.1.1  纳入标准  年龄18～65岁的住院患者，性别不限；具有明显的感染症状、体征和实验室检查证实的急性细菌性呼吸道和泌尿道感染的患者；依从性好，自愿受试，并签署知情同意书者。

    1.1.2  排除标准  对喹诺酮类药物有过敏史，有过敏性疾患或过敏体质者；通过其它抗菌药物治疗病情有改善者；病情严重，需联合应用其他抗生素者；有严重主要脏器功能不全或严重基础疾病、合并症者；有神经、精神系统疾患或有相关病史者；妊娠、哺乳或有可能妊娠的妇女。

    1.1.3  终止标准  严重不良事件(SADR)；撤回知情同意；研究者从安全性角度考虑停药者。

    1.1.4  剔除标准  试验中患者不符合纳入、排除标准者。

    1.2  药品、剂量与疗程

    1.2.1  药品  试验药普卢利沙星片(每片100mg，批号050104)由江苏亚邦爱普森药业有限公司提供；对照药盐酸左氧氟沙星片(每片100mg，批号04090601)为江苏联环药业股份有限公司产品。两药均遮光、密闭、阴凉干燥处室温保存。每份试验药物均由治疗药物和模拟片剂组成；试验组药物为普卢利沙星片+盐酸左氧氟沙星片(模拟片)，对照组药物为普卢利沙星片(模拟片)+盐酸左氧氟沙星片。试验药与对照药的模拟片剂与原药的外观、颜色、包装一致，以保证双盲试验。

    1.2.2  剂量与疗程  两组均为每次0.2g，每日两次，疗程7～10d，病情严重者疗程可延至14d。

    1.3  观察项目及方法

    治疗期间逐日观察患者症状、体征变化情况，并按不同系统感染的病例观察表要求逐日逐项填写；给药前及疗程结束后d1查血、尿常规、肝功(TB、DB、ALT、AST、ALP)、肾功(BUN、Cr)及细菌培养各一次。下呼吸道感染患者，给药前、疗程结束后d1各作一次x线胸片检查，疗程前、后进行心电图检查。治疗后实验室检查异常者，须随访至恢复正常或治疗前水平。

    采用KB法测定临床分离株对普卢利沙星、左氧氟沙星、环丙沙星、阿米卡星及头孢哌酮的敏感性，并参照CLSI/NCCLS(2004)判断药敏结果。用琼脂平板对倍稀释法测定普卢利沙星、左氧氟沙星的MIC值。

    1.4  临床疗效评价标准

    按卫生部药政局1993年颁发“抗菌药物临床研究指导原则”，进行痊愈、显效、进步、无效四级评定，前两者记为有效，据此有效率。按清除、部分清除、未清除、替换、再感染五级标准评定细菌学疗效。

    1.5  安全性评价

    试验中应密切观察与治疗目的无关的各种不良事件，记录其发生时间、表现、程度、处理经过及转归，按肯定有关、很可能有关、可能有关、可能无关、肯定无关判断其与临床试验药物的因果关系。若不良事件或其后果於疗程结束后持续存在，须随访至其消失或稳定。

    1.6  数据管理

    所有临床病例资料经审核后，由生物统计学专业统计分析人员输入计算机，采用国际公认的SAS统计软件包进行相应统计处理与分析，比较普卢利沙星与左氧氟沙星组各项指标差异是否有统计学意义。所有假设检验的检验水准定为α=0.05。

    2  结果

    2.1  一般临床资料分析

    本研究共纳入278例患者，试验组和对照组各139例，试验组因诊断有误剔除9例，失访脱落4例；对照组因诊断有误剔除16例，失访脱落4例。因此，普卢利沙星组和左氧氟沙星组进入疗效评价FAS分析集分别为130例和123例；两组PPS分析集分别为126例和119例。

    普卢利沙星组和左氧氟沙星组两组一般资料各项指标经FAS和PPS分析，无显著性差异，说明两组一般资料的各项指标均有较好的可比性(P>0.05)。

    2.2  临床疗效评价

    2.2.1  两组临床疗效比较  FAS分析普卢利沙星组与左氧氟沙星组的痊愈率分别为53.85%和65.04%，有效率分别为86.92%和91.06%，两组比较无显著性差异。PPS分析表明两组总的痊愈率、有效率及各系统感染临床疗效比较，亦无显著性差异，说明两药疗效相近(表2)。

    2.2.2  对不同细菌感染的临床疗效评价  PPS分析两组临床疗效分级比较和有效率比较，组间无显著性差异(表3)。FAS分析表明普卢利沙星组和左氧氟沙星组对不同细菌感染的有效率分别为87.50%和91.58%。

    2.2.3  细菌学疗效评价  前普卢利沙星组126例患者共分离出94株致病菌，细菌培养阳性率为74.60%，治疗结束时，85株菌被清除，5株细菌未清除，4例细菌发生替换，细菌阴转率与清除率均为90.43%。对照组119例患者治疗前共分离出93株致病菌，细菌培养阳性率78.15%，治疗结束时，81株菌被清除，7株菌未清除，5株细菌被替换，细菌阴转率与清除率均为87.10%。两组比较无显著性差异，说明两组细菌学疗效相当(表4)。表1 两组一般临床资料的可比性分析表2 疗效结束时两组临床疗效分级比较表3 治疗结束时不同细菌感染临床疗效表4疗程结束时细菌清除情况比较(1)抗菌药物纸片药敏结果  本研究共分离致病菌187株，纸片药敏结果显示，其对普卢利沙星、左氧氟沙星、环丙沙星、阿米卡星、头孢哌酮的敏感率分别为83.96%、79.14%、70.59%、91.44%和73.26%。普卢利沙星、左氧氟沙星的纸片敏感率比较，无显著性差异(χ2=1.4395，P=0.2302)。

    (2)最低抑菌浓度测定结果  对187株临床分离菌进行MIC测定，结果表明，普卢利沙星对铜绿假单胞菌、嗜血菌属、肠杆菌科细菌、不动杆菌属均有良好的抗菌活性，对葡萄球菌属、大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌中度敏感，对粪肠球菌耐药(表5)。

    2.2.4  安全性评价

    (1)临床不良事件和不良反应  普卢利沙星组136例患者中共有8例出现不良事件，7例判为不良反        表5        187株临床分离菌MIC测定结果应，不良反应发生率5.15%；左氧氟沙星组137例患者中有9例出现不良反应，不良反应发生率为6.57%。两组不良反应发生率比较无显著性差异(χ2=0.2502， P=0.6169)。两组不良反应均以消化道反应为主，少数患者出现皮疹、头晕等反应，不良反应大多轻微；所有不良反应勿需特殊处理，均自行缓解。

    (2)实验室检查  普卢利沙星组疗程结束4例出现实验室检查值异常，左氧氟沙星组6例出现实验室检查值异常,所有实验室检查异常均停药后随访正常。两组实验室检查值异常发生率分别为2.94%与4.38%，两组比较无显著性差异(χ2=0.4001，P=0.5270)。

    3  讨论

    普卢利沙星的活性代谢物UFX在体内对革兰阴性菌的作用靶位为DNA螺旋酶和拓扑异构酶II,对革兰阳性菌的作用靶位为拓扑异构酶IV，通过诱导DNA螺旋酶、拓扑异构酶II或拓扑异构酶IV发生结构改变阻碍细菌DNA的合成，导致细菌死亡［1～3］。普卢利沙星的活性代谢产物UFX对革兰氏阴性菌和阳性菌均有效，特别是对铜绿假单胞菌、沙雷菌属、肠杆菌属等革兰阴性菌具有较强的抗菌作用［3，4］。普卢利沙星口服后，在小肠中上部被迅速吸收，其活性代谢产物分布于全身组织，达峰时间为0.7～1.3h，血清半衰期长达7.7～8.9h，尿中活性代谢产物累计排出量为给药剂量的30.6～46.0%［5］。

    国外临床研究表明，普卢利沙星治疗2092名各类细菌感染患者的总有效率达82.6%，其中治疗呼吸道感染、感染性肠炎和泌尿道感染的有效率分别为85.1%、97.9%和82.6%［1，6，7］。

    本研究结果表明普卢利沙星组和左氧氟沙星组FAS分析集临床痊愈率分别为53.85%和65.04%，PPS分析集两组的临床痊愈率分别为55.56%和67.23%；FAS与PPS分析集两组的临床有效率分别为86.92%、91.06%与89.68%、94.12%，两组比较临床疗效相似。普卢利沙星的临床疗效和国内外相似［1，6～8］。

    本研究表明普卢利沙星组和左氧氟沙星组不同细菌感染的FAS分析集与PPS分析集临床有效率分别为87.5%和91.58%与89.36%和93.55%，，两组比较无显著性差异；说明两组对不同细菌感染的临床疗效相似。本研究普卢利沙星和左氧氟沙星组的细菌阴转率与清除率相同，分别为90.43%和87.10%(P=0.5112)，两组细菌学疗效比较均无显著性差异，和国内外文献报道结果相近［1，6，7］。

    187株临床分离菌的纸片敏试测试结果表明，普卢利沙星的敏感率为83.96%，左氧氟沙星敏感率为79.14%，无显著性差异。MIC结果表明普卢利沙星对铜绿假单胞菌、流感嗜血菌、肠杆菌科细菌和不动杆菌属均有良好的抗菌活性，对葡萄球菌属、大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌中度敏感，对粪肠球菌耐药，和国内外报道相似［1，4］。

    本研究中普卢利沙星组和左氧氟沙星组的临床不良反应发生率分别为5.15%与6.57%(P=0.6169)。实验室检查值异常发生率分别为2.94%与4.38%(P=0.527)。两组不良反应均以消化道反应为多见，但患者均可耐受，勿需特殊处理也不影响疗程完成。少数患者可有皮疹、肝酶学升高、白细胞降低，治疗过程中应予注意。上述不良反应符合喹诺酮类药物常见的不良反应类型，和国内外报道相近［1，9］。

    本研究结果表明，国产普卢利沙星片和左氧氟沙星片疗效相当，安全性好。普卢利沙星片可有效治疗敏感细菌所致的轻、中度急性细菌感染，特别对怀疑铜绿假单胞菌感染的患者，普卢利沙星片可做为备选的口服治疗药物。

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