卡泊芬净与脂质体两性霉素B在血液病患者经验性抗真菌治疗中的比较

          作者：王俊 孙爱宁 吴德沛 陈苏宁 仇惠英 金正明 苗瞄 唐晓文 

【摘要】  目的 评价和比较卡泊芬净与脂质体两性霉素B在血液病患者经验性抗真菌的有效性和安全性。方法 采取随机、对照、开放的临床试验研究，选取出现不明原因发热、广谱抗生素治疗3～7d无效且被真菌感染的高危因素血液病患者。将60例入选患者随机分为两组，卡泊芬净组(32例)静脉滴注卡泊芬净(d1 70mg，d2起50mg/d)；脂质体两性霉素B组(28例)静脉滴注脂质体两性霉素B［3mg/(kg·d)］。两组治疗时间持续至中性粒细胞恢复和症状消失后5d，或者疗程大于10d。观察两组患者的疗效和不良反应。结果 共有60例患者接受评估，卡泊芬净组32例，总有效率65.6%，不良反应率25.0%；脂质体两性霉素B组28例，总有效率67.9%，不良反应率71.4%。两组总有效率无显著性差异，但卡泊芬净组不良反应率显著低于脂质体两性霉素B组。结论 对血液病患者的经验性抗真菌治疗，卡泊芬净的疗效与脂质体两性霉素B相当，但耐受性较脂质体两性霉素B好。

【关键词】  卡泊芬净 两性霉素B 脂质体 真菌感染

    Comparison of caspofungin and liposomal amphotericin B for

    empirical antifungal therapy in patients with hematologic disease

     ABSTRACT  Objective  To compare the efficacy and safety of caspofungin with liposomal amphotericin B for empirical antifungal therapy of fungal infection in patients with hematologic diseases.  Methods  Sixty cases of patients with high risk factors of systemic fungal infections and unexplained fever that did not respond to broad?spectrum antibiotic therapy for 3～7 days were randomly divided into 2 groups. Caspofungin group (32 cases) were administered with caspofungin intravenously 70 mg on day 1 and 50 mg once daily thereafter compared with patients in the other group (28 cases) receiving liposomal amphotericin B, 3 mg/(kg·d). Both of the treatments were continued until five days after neutropenia and fever had resolved or the drug had been administered for at least 10 days. Adverse events and the efficacy were investigated.  Results  For caspofungin group (n=32) and liposomal amphotercin B group the overall effective rates were 65.6% and 67.9%, and the adverse reactions rates were 25.0% and 71.4%, respectively. There were no significant differences in the overall effective rates between two groups, but the adverse reactions occurrence of caspofungin group was lower than liposomal amphotericin B group.  Conclusions  Caspofungin is as effective as liposomal amphotericin B and with fewer ADRs in the treatment of  fungal infection in patients with hematologic diseases.

    KEY WORDS  Caspofungin;  Amphotericin B;  Liposomes;  Fungal infection

　 近年来，临床观察显示侵袭性真菌感染的比例有逐渐增高的趋势，已成为造血干细胞移植、脏器移植以及其他免疫缺陷患者治疗过程中最主要的障碍之一。治疗侵袭性真菌感染的药物选择有限，疗效不理想。卡泊芬净是近年来应用于临床的一种新型抗真菌药［1］，国内临床应用的报道较少。本研究比较了卡泊芬净与脂质体两性霉素B在血液病患者经验性抗真菌治疗中的临床疗效和安全性。

    1  病例和方法

    1.1  病例选择

    入选标准  选取2005年1月至2006年12月我院血液科住院患者，符合以下入选标准：①具有免疫缺陷、长期应用激素治疗、放化疗后粒细胞减少中任一种或多种真菌感染的高危因素；②发热体温>38.5℃，且与药物或血液制品无关；③经广谱抗生素治疗4d无效。

    排除标准  ①细菌感染未得到充分治疗；②对研究药物有严重的过敏反应；③严重的肝、肾功能损害，胆红素>正常上限3倍，谷丙转氨酶或者谷草转氨酶>正常上限5倍。

    1.2  真菌感染诊断标准

    根据欧洲癌症研究和治疗组织/侵袭性真菌感染协作组(EORTC/IFICG)及美国真菌病研究组(MSG)诊断标准［2］，将研究对象分为确诊(proven)、高度怀疑(probable)和可疑(possible)。确诊：相关组织损害部位针吸或活检镜下见菌丝，或无菌而临床表现或影像学检查支持感染部位，无菌术下取得的标本培养阳性。高度怀疑：免疫缺陷或者长期应用激素经96h广谱抗细菌治疗仍持续发热且具有深部真菌感染的临床表现；具有感染部位微生物学证据(如支气管肺泡灌洗液等标本的真菌培养和镜检阳性)。可疑：凡免疫缺陷或者长期应用激素治疗后出现原因不明发热(体温>38.5℃)，经广谱抗生素治疗96h无效，具有感染部位微生物学证据或者影像学证据。

    1.3  方法

    (1)给药方法  卡泊芬净组给予卡泊芬净针剂(50和70mg两种)，d1给予负荷剂量70mg，静脉滴注；d2起50mg/d，静脉滴注。中度肝功能损害患者采用d1给予负荷剂量70mg后，d2起给予35mg/d进行维持治疗。脂质体两性霉素B组给予脂质体两性霉素B(商品名：安浮特克，Ben Venue Laboratories公司生产)3mg/(kg·d)。两组治疗时间均持续至中性粒细胞恢复或者体温正常后5d，或者疗程大于10d。

    (2)观察指标  治疗前统一收集患者一般资料，基础疾病，患者症状，体征变化，影像学和病原学资料，血常规，尿常规，肝肾功能，电解质，环孢菌素浓度。

    1.4  疗效及安全性评估

    治愈：临床症状、体征，实验室检查和真菌学检查恢复正常；显效：病情明显改善但临床症状、体征，实验室及真菌学检查一项阳性；进步：临床症状、体征略有改善，实验室及真菌学检查仍阳性；无效：临床症状、体征，实验室及真菌学检查均无改善。上述标准中，以治愈和明显改善有效率。疗效评价的对象为用药至少3d的患者。试验期间仔细观察并记录有无不良反应及其表现、程度、持续时间、处理过程和转归。不良反应按肯定有关、很可能有关、可能有关、可能无关及无关5级标准判断，前3者视为试验药物的不良反应，计算不良反应发生率。

    1.5  统计学分析

    应用SPSS 11.0软件包进行统计分析，计数资料采用χ2检验，计量资料以t检验，双侧P<0.05为差异有显著性。

    2  结果

    2.1  一般资料

    两组共入选60例患者，其中卡泊芬净组32例，脂质体两性霉素B组28例。两组患者一般资料的各个方面均无显著性差异，具有可比性(P>0.05，表1)。

    2.2  疗效

    由表2可见，卡泊芬净组的总有效率大于7d的生存率以及缺乏疗效中途停止的发生率，与脂质体两性霉素B组无显著性差异(P>0.05)。确诊的真菌感染全部为血流感染。卡泊芬净组4例，念珠菌属热带念珠菌2例，白念珠菌1例，曲霉1例；脂质体两性霉素B组有2例为白念珠菌，两组治疗全部有效，因样本量太小无法进行比较。

    2.3  不良反应

    经临床评定，卡泊芬净组的肾毒性、输液反应均显著小于脂质体两性霉素B组。脂质体两性霉素B组较常见的输液反应是发热和寒战。对于低钾血症、肝功能损害、毒性反应等中途停用药物的发生率以及对环孢素浓度和总胆红素的影响两者均无显著性差异(表3)。

    3  讨论

    随着高剂量细胞毒性治疗、骨髓移植、器官移植措施的普遍应用，侵袭性真菌感染的发病率有逐渐升高的趋势，近年来倍受人们的关注。1995～2002年美国49家连续7年监测资料显示念珠菌败血症在医院感染败血症中居第4位，病死率居首位［3］。在急性白    表1    两组患者一般资料 急性淋巴细胞白血病53  慢性粒细胞白血病63  非霍奇金淋巴瘤20  其它43治疗方式  化疗及其它16180.40  异基因移植1510  自体移植10疾病缓解状态  缓解18170.73  未缓解1411中性粒细胞减少  有28250.83  无43强烈免疫抑制剂使用  有320.76  无2926移植物抗宿主病  有560.56  无2722既往真菌感染史  有340.55  无2924真菌感染分类  确诊420.49  高度怀疑63  怀疑2223

    血病和异基因造血干细胞移植后的患者中， 侵袭性真菌感染的发生率可达10%～25%。侵袭性真菌感染的病死率可达60%［4］，在长期粒细胞缺乏发生广泛真菌感染的患者的病死率接近100%。Marr等2002年报道侵袭性真菌感染后一年的生存率仅为20%［5］。

    深部真菌感染的临床表现无特殊性，获得确诊的证据相当困难，难以早期确诊，常常延误治疗导致病情恶化甚至死亡，所以对中性粒细胞减少伴发热广谱抗生素无效的患者进行早期经验性治疗十分必要，因其可以改善真菌感染预后，以及防止确诊的真菌感染的发生。选择的治疗药物不仅要有效而且应该有很高的安全性。对确诊的侵袭性真菌感染治疗需要根据感染的真菌的类型、药敏程度以及各种抗真菌药物的抗菌谱进行选择，但临床治疗上可供选择的治疗药物却相当有限，常用的抗真菌药有脂质体两性霉素B、氟康唑和伊曲康唑等药物。近年来echinocandin类药物的出现为抗真菌治疗提供了新的选择，其中卡泊芬净是迄今获准上市的第一个echinocandin类新型抗真菌药物。Echinocandin属乙酰环六肽类，为β?(1，3)?D?葡聚糖合成酶抑制剂，抑制真菌细胞壁的合成。哺乳类细胞无细胞壁，故该类药物对人体的毒性较低。卡泊芬净对念珠菌属包括白念珠菌(包括氟康唑、两性霉素B及氟胞嘧啶耐药菌株)、非白念珠菌属(如热带、光滑菌、近平滑、克柔、高里、杜氏、乳酒、葡萄牙、皱落、解脂念珠菌)和曲霉属等均有良好抗菌作用，对卡氏肺孢菌亦有作用，但对隐球菌属、镰刀菌属、毛孢子菌、皮肤癣  表2   两组患者临床疗效比较表3    两组患者不良反应比较菌、接合菌亚纲等真菌无作用［6］。2004年10月被FDA批准用于治疗侵袭性念珠菌病(包括中性粒细胞减少症及非中性粒细胞减少症患者的念珠菌血症)；当前抗真菌疗法无效或不能耐受患者的侵袭性曲霉菌病；持续粒细胞缺乏伴发热患者疑似真菌感染者的经验性治疗。Mora?Duarte等报道，卡泊芬净对侵袭性念珠菌病的疗效和两性霉素B相当［7］。Walsh等组织了一项随机性双盲多中心临床试验，对中性粒细胞减少的发热患者经验性抗真菌的疗效进行了比较，结果发现卡泊芬净治疗组(556例)的生存率高于脂质体两性霉素B(539例)，不良反应的发生率也显著低于脂质体两性霉素B［8］。

    脂质体两性霉素B是普通两性霉素B的一种新剂型，与传统的两性霉素B相比，抗真菌效果相当，毒副作用显著减少。两性霉素B作用机制是能与真菌细胞膜上的麦角固醇结合，在膜上形成微孔，使细胞内物质外渗而致真菌死亡，抗菌谱最广。脂质体两性霉素B，对真菌细胞膜的亲和力增强而对哺乳动物细胞膜的亲和力下降，提高了抗菌作用的选择性。早期的临床使用指征主要是针对传统两性霉素B治疗无反应和不能耐受全身真菌感染。目前脂质体两性霉素B使用范围已经扩大到各种真菌引起的深部感染，近来亦用于骨髓移植等免疫抑制患者的经验性抗真菌治疗中，但是国内相关临床应用报道也比较少。

    我们用卡泊芬净与脂质体两性霉素B对60例血液病患者进行经验性抗真菌治疗，评价和比较了两者的有效性和安全性患者。卡泊芬净组有效率为65.6%，卡泊芬净平均使用6d患者体温开始下降，对确诊的4例真菌感染均有显著的治疗效果。本组有6名患者曾进行无创呼吸机辅助呼吸，其中5例患者脱离无创呼吸机治疗；卡泊芬净组不良反应发生的程度较轻微(25%)。脂质体两性霉素B组有效率67.9%，与卡泊芬净组相当。生存率、缺乏疗效中途停止治疗发生率以及退热时间上两组之间无显著差异，但是脂质体两性霉素B组存在相对严重的不良反应，总的不良反应率为71.4%，比较常见的是肾毒性。虽然卡泊芬净组各种不良反应的发生率均低于脂质体两性霉素B组，但经统计学检验，卡泊芬净组仅肾毒性和输液反应发生率显著低于脂质体两性霉素B组。

    实验证明，卡泊芬净的有效性和安全性较高，不良反应的发生率低于脂质体两性霉素B，对中性粒细胞减少伴持续发热以及侵袭性真菌感染抗真菌治疗是一个良好的选择，为真菌感染的治疗提供了一个新的有力武器。

【】
  ［1］ 刘正印，王爱霞. 抗真菌药物的研究进展［J］. 抗生素杂志，2006，31(2)：69

［2］ Ascioglu S, Rex J H, de Pauw B, et al. Defining opportunistic invasive fungal infections in immunocompromised patients with cancer and hematopoietic stem cell transplants: An international consensus ［J］. Clin Infect Dis,2002,34(1):7

［3］ Wisplinghoff H, Bischoff T, Tallent S M, et al. Nosocomial bloodstream infections in US hospitals: analysis of 24,179 cases from a prospective nationwide surveillance study ［J］. Clin Infect Dis,2004,39(3):309

［4］ Cornely O A, Ullmann A J, Karthaus M. Evidence?based assessment of primary antifungal prophylaxis in patients with hematologic malignancies ［J］. Blood,2003,101(9):3365

［5］ Marr K A, Carter R A, Crippa F, et al. Epidemiology and outcome of mould infections in hematopoietic stem cell transplant recipients ［J］. Clin Infect Dis,2002,34(7):909

［6］ Deresinski S C, Stevens D A. Caspofungin ［J］. Clin Infect Dis,2003,36(11):1445

［7］ Mora?Duarte J, Betts R, Rotstein C, et al. Comparison of caspofungin and amphotericin B for invasive candidiasis ［J］. N Engl J Med,2002,347(25):2020

［8］ Walsh T J, Teppler H, Donowitz G R, et al. Caspofungin versus liposomal amphotericin B for empirical antifungal therapy in patients with persistent fever and neutropenia ［J］. N Engl J Med,2004,351(14):1391