人工全膝关节置换术围术期多模式镇痛的进展
【关键词】 人工全膝关节置换术
人工全膝关节置换术(total knee arthroplasty,TKA)常用于终末期膝关节疾病，可减轻疼痛，改善功能，矫正畸形，但局部损伤大，且术后需早期康复锻炼，故围术期疼痛常见。为保证关节功能的恢复，减少术后并发症，单纯微创技术还不够，还需充分镇痛下的功能锻炼。
TKA围术期单药镇痛用量大，不良反应多。多模式镇痛，应用两种或两种以上不同作用机制的镇痛药物或方法，作用于疼痛感受器或传导的不同层面，减少单药用量，避免单药过量所致不良反应。阿片药物镇痛疗效确切，但常伴过度镇静、恶心和呕吐、低血压及呼吸抑制等不良反应。近来。TKA围术期镇痛药种类增加，如非甾体类抗炎药(NSAIDs)、N?甲基?D?天冬氨酸(NMDA)受体拮抗剂、局麻药等，可通过口服、肌注、静脉、关节局部浸润、周围神经阻滞、蛛网膜下腔、硬膜外途径给药。其中以硬膜外给药和周围神经阻滞最确切。
本文旨在比较多模式镇痛中各种药物、方法，为TKA围术期镇痛的选择提供。
1多模式镇痛理论基础
疼痛的感知及传入涉及多层面的解剖结构和痛觉信号传导通路。手术损伤局部组织，引起炎症因子释放，激活损伤信号受体，通过周围神经(主要是A δ和C传入纤维)，经脊髓后角上传中枢或通过免疫细胞的细胞因子作用于下丘脑?垂体?肾上腺皮质轴，引起一系列应激反应，如血液高凝状态、血压升高、失眠等。
Kehlet等〔1〕认为多模式镇痛即通过干预多层面的痛觉感知或传导，实现不同作用机制药物或镇痛方法的累加或协同，包括：局麻药、NSAIDs药物作用于局部痛觉感受器；局麻药阻滞痛觉信号传递;局麻药、阿片类药物、NMDA受体拮抗剂及α?2受体拮抗剂可经脑脊液或硬膜外静脉丛吸收入血、作用于脊髓及以上相应受体、弥散至脊髓背角罗氏胶质区、直接阻滞脊神经根镇痛；阿片类药物及α?2受体拮抗剂直接作用于中枢神经系统镇痛。
除药物治疗外，冷压疗法可增加疼痛阈值，减弱神经传导、炎症反应及微血管通透性，从而镇痛、消炎及减少出血；心理干预针对疼痛的主观性,通过改善对手术的认识，控制焦虑、抑郁等不良情绪来加强镇痛。
2多模式镇痛药物进展
2?1阿片类药物
吗啡及其衍生物，镇痛确切，可通过多途径给药，以硬膜外常见，但抗凝剂的使用使持续硬膜外镇痛成为相对禁忌证。DepoDur，单剂硬膜外镇痛可达48 h。Hartrick等〔2〕行TKA病人硬膜外单剂DepoDur?30 mg(51人)、20 mg(58人)及吗啡自控镇痛(patient control analgesia，PCA)(55人)，DepoDur组比PCA组吗啡用量减少约1／3，各组不良反应相近。但DepoDur组有4例患者(＞65岁)出现呼吸抑制，故Hartricki推荐：年老患者应减少药物用量。
2?2非甾体类抗炎药(non?steroidal antiinflammatory drugs,NSAIDs)
通过抑制环氧化酶(COX)?1，?2，抑制外周、中枢前列腺素合成，减轻炎症反应，降低损伤感受性及疼痛的中枢传递。随胃肠外NSAIDs(如酮咯酸、萘普生、酮基布洛芬等)的问世，NSAlDs开始用于TKA围术期镇痛，镇痛效果可，无阿片相关不良反应，但可损伤胃肠粘膜、心血管、肾小管及血小板功能，增加术区出血。Etches等［3］在TKA病人分别使用小剂量持续静脉酮咯酸(5 mg/h，24 h)和安慰剂，静脉吗啡PCA补充镇痛，前者镇痛更佳，吗啡量减少44％，且不增加出血，故认为小剂量酮咯酸可用于TKA术后镇痛。
选择性COX?2抑制剂(COX?2I)对胃肠粘膜、肾小管及血小板功能影响小，无大剂量NSAIDs(酮咯酸、二氯芬酸钠)相关术后出血。Rasmussen等〔4〕在术后第1 d在TKA或THA病人(228位)分别使用艾托昔布(120mg,qd)，奈普生控释剂(1 100 mg，qd)及安慰剂，吗啡补救镇痛，前两组镇痛效果相当，吗啡量均少于安慰剂组；术后2～7 d，分别给与艾托昔布及安慰剂，前者镇痛效果较好，不良反应发生率两组无统计学差异。COX?2I镇痛确切，有报道认为它不利于骨折愈合，那么对骨重塑及骨长入有无影响?Hofmann等［5］在9位TKA术后患者应用塞来昔布镇痛，镇痛确切，不影响骨重塑及骨长入，但样本量小，尚须进一步研究。
2?3局麻药
阻断神经冲动的发生或传导，使局部感觉(痛觉为主)暂时消失，缓解肌紧张和血管收缩，修复痛源创伤,具有广泛性、可控性及可逆性，但有过敏、局麻药入血毒性反应、中枢和心血管抑制作用等不良反应。用药方式：关节局部浸润、周围神经阻滞、蛛网膜下腔、硬膜外给药。常用药有罗哌卡因、布比卡因、利多卡因等。Beaulieul等［6］在FKA术后病人分别行布比卡因或罗哌卡因股神经联合坐骨神经阻滞，两组感觉及运动阻滞的起效时间相近，但罗哌卡因组运动功能恢复较快，有助于早期功能锻炼。
2?4其他非阿片类镇痛药
可乐定(α?2肾上腺素能受体激动剂)是中枢性镇痛药，Sites［7］等在81位TKA术后病人鞘内单剂注射吗啡(250 mg)镇痛中加用可乐定(25 mg或75 mg)，24 h内可减少13 mg吗啡用量。Forsterl等［8］在TKA术后病人硬膜外罗哌卡因?芬太尼混合液镇痛中加用小剂量可乐定，发现术后补救镇痛药羟考酮用量减少，且不影响血流动力学。
3多模式镇痛方法进展
3?1术前镇痛
又称超前镇痛(preemptive analgesia)，损伤信号的传递及突触可塑性的改变与NMDA的亚型?谷氨酸受体关系密切，与形成中枢神经敏化有关。其中氯胺酮在TKA病人超前镇痛中应用较广泛。Adam等［9］发现术前持续股神经阻滞合用静脉小剂量氯胺酮可明显减少吗啡消耗量、缩短恢复至屈曲90度的时间，且不增加相关不良反应。
TKA术后氯胺酮超前镇痛有效，但其他药物证据较少，且Moiniche等［10］的Meta分析认为超前镇痛不改善镇痛。Pogatzki?Zahn等［11］临床与基础研究的矛盾，提出超前镇痛不是简单的“切皮前”的镇痛，而是在围术期通过减少有害刺激传入，避免或减轻外周和中枢敏化，达到保护性镇痛的镇痛理念；从强调镇痛起始时间转移到防止痛敏状态形成的保护性镇痛，镇痛的持续时间和有效性对术后镇痛更重要。要实现保护性镇痛，单一药物用量大，不良反应重，故多模式镇痛有利于实现保护性镇痛。
3?2术后镇痛
TKA术后疼痛明显，传统途径给药难以满足需要。近来推崇区域镇痛技术，包括硬膜外镇痛、周围神经阻滞及关节局部镇痛等。前两种是TKA术后镇痛的焦点，是多模式镇痛的基础，优劣尚无定论。
3?2?1硬膜外镇痛与周围神经阻滞
硬膜外镇痛是阿片类药物、NSAIDs、NMDA拮抗剂、局麻药等的给药途径，涵盖围术期疼痛最剧烈阶段(术后2～5 d)。镇痛确切，被认为是TKA术后镇痛金标准［12］。一种阿片类药物联用一种局麻药是硬膜外镇痛的最新配伍，疗效优于单用阿片或局麻药。Axelsson等［13］的TKA术后持续硬膜外吗啡及罗哌卡因联合镇痛(continuous epidural analgesia，CEA)的前瞻性研究(L组、H组均用吗啡并分别用罗哌卡因10 mg/h、16 mg/h，PL组单用吗啡)表明联用药物较单用吗啡对静息、运动痛缓解更好，吗啡用量减少，虽可出现轻度运动阻滞，但不影响术后主动功能锻炼。Silvasti等［14］认为TKA病人自控硬膜外布比卡因·芬太尼镇痛(patient?controlled epidural analgefia，PCEA)优于持续给药(CEA)，术后20 h内PCA组的给药剂量明显少于CEA组，不良反应少。
近来，周围神经组滞镇痛对硬膜外镇痛发起了挑战，它常需神经刺激器引导，定位准确，阻滞效果好，用药最少，效果与硬膜外镇痛相仿，临床应用广泛，但可出现神经血管及邻近组织损伤。周围神经阻滞以股神经阻滞最为常见，单用或联合阻滞均能提供满意镇痛，PhamDang等［15］联合股神经、坐骨神经阻滞。发现联合阻滞后可改善镇痛，减少吗啡用量及术后恶心呕吐。Barrington等［16］比较TKA术后持续股神经阻滞(countious femoral nerve block，CFNB)和持续硬膜外镇痛(CEA)镇痛效果及术后运动功能，认为两组患者功能恢复锻炼相似，多数术后第3 d被动活动度达90度，第4 d扶拐下地，术后2 d内VAS无明显差异；CEA组术后恶心、呕吐发生率高，CFNB组辅助镇痛药物用量大。Dayies等［17］比较股神经联用坐骨神经阻滞与硬膜外镇痛，发现联合阻滞组吗啡用量更低(13 mg对17 mg)，患者满意度、围术期出血和康复锻炼两组间没有显着差异。可见，周围神经阻滞也是一种理想的镇痛方法。
但也有学者有不同观点。Seet等［18］比较持续股神经阻滞与静脉吗啡PCA，前者VAS低，吗啡用量少，但可出现运动神经阻滞，影响功能锻炼，且导管易于脱出(7?9％)，可突发镇痛停止。Morin等［19］发现股神经联合坐骨神经阻滞患者术后24 h用量药减少，但康复锻炼需要理疗师的帮助。Todkarl等［20］发现TKA术后行坐骨神经阻滞的患者，踝部溃疡发生率更高，增加感染机率，故坐骨神经阻滞的采用仍需慎重。Macalou等［21］通过比较股神经联用选择性闭孔神经阻滞组、股神经阻滞组和安慰剂神经阻滞组，联用闭孔神经者VAS及恶心呕吐发生率均最低，可改善TKA术后的镇痛效果，但不利于术后步行锻炼。
3?2?2关节局部镇痛
Vendittoli等［22］认为TKA术后患者以自控吗啡镇痛加罗哌卡因?肾上腺素?酮咯酸混合液切口浸润，镇痛确切，若关节局部置管，术后24 h内可追加给药，对照组单纯自控吗啡镇痛，试验组术后48 h内吗啡用量少(p=0?0003)，且呕吐少(p=0?011)，但住院时间无差异。Lombardi等［23］比较TKA病人布比卡因?肾上腺素?吗啡组和空白对照组，试验组将药量1/3注入关节腔，2/3注射于关节周围软组织；结果试验组吗啡用量明显低于对照组。国内鞠洪斌等［24］假体周围注入吗啡、布比卡因、甲强龙、肾上腺素等，与空白组比较明显减少患者自控镇痛，提高了满意度，未见明显不良反应。
关节局部镇痛操作简便，可避免全身给药不良反应，是多模式镇痛的有力补充。但有关节感染风险，是否适用于TKA术后镇痛，尚须慎重。
3?2?3冷疗法
Morsi［25］对双侧TKA病人(30位)双膝关节分别行持续冷疗及单纯常规处理，在关节活动度、出血量、镇痛药量及伤口愈合，前者均优于后者。Kullenberg等［26］比较TKA患者(86位)行冷疗与硬膜外镇痛，两组在VAS与镇痛药量上相近，关节活动度、血红蛋白量及住院时间上冷疗组优于硬膜外组。目前临床研究对冷疗法的持续时间及温度尚无定论，需行进一步研究，将来可能是TKA多模式镇痛的有效选择。
3?2?4心理干预
疼痛的感受除受生理信号影响外，还要受到心理因素的影响。Thomas［27］等考虑TKA病人术前疼痛困扰，常伴抑郁或焦虑，比较电话、当面及未接受教育的术后镇痛药用量及住院时间，前两组住院时间短，镇痛佳，由于两组间无显著差异，故更推荐前者。教育内容有：术后疼痛的常见性、可控性，外科操作的细节，镇痛方法及康复锻炼等。
4多模式镇痛展望
疼痛是一种实际存在或潜在的组织损伤所致不适感及相伴的情绪反应，与生理、心理及社会文化等多因素相关，其中以TKA术后镇痛最富挑战性。目前，超前镇痛认识尚不统一，但就保护性镇痛而言，多种镇痛方法联用才能保证效果；多模式镇痛已为大家认可，争议在于具体模式。缓释剂型阿片药物的出现，可避免置管并发症；新型非阿片药物的研发；区域镇痛技术的成熟，为多模式镇痛提供更多选择。周围神经阻滞及关节局部镇痛是最近的热点，可提供充分镇痛，但尚存弊端，是研究方向所在。除药物外，冷疗、心理干预及其它非药物治疗手段都将丰富多模式镇痛的内容，但在TKA术后应用较少，可进一步探索。
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〔1〕Kehlet H，Dahl JB?The Value of “multimodal”or“balanced analgesia”in postoperative pain treatment［J］?Anaesth Analg，1993，77：1048-1056．
〔2〕Hartrick CT，Martin G，Kantor G，et al．Evaluation of a single?dose,extended?release epidural morphine formulation for pain after knee arthroplasty［J］?The Journal of Bone and Joint Surgery，2006，88：273-281?
〔3〕Etches RC，Warriner CB，Badner N，et al．Continuous intravenous administration of ketorolae reduces pain and morphine consumption after total hip or knee arthroplasty［J］?Anesth Analg，1995，81：1175-1180．
〔4〕Rasmussen GL，Malmstrom K，Bourne MH，et al．Etorieoxib provides analgesic efficacy to patients after knee or hip replacement surgery：a randomized，double?blind，placebo?controlled study［J］?Anesth Analy，2005，101：1104?1111?
〔5〕Hofmann AA，Bloebaum RD，Koller KE，et al．Does eeleeoxib have an adverse effect on bone remodeling and ingrowth in humans［J］?Clin Orthop Relat Res，2006，452：200-204．
〔6〕Beaulieu P，Babin D，Hemmefling T．The pharmacodynamies of ropivacaine and bupivaeaine in combined sciatic and femoral nerve blocks for total knee arthroplasty［J］?Anesth Analy，2006，103：768-774．
〔7〕Sites BD．Beach M，Biggs R，et al．Intrathecal clonidine added to a bupivacaine?morphine spinal anesthetic improves postoperative analgesia for total knee arthroplasty［J］．Anesthesia ＆ Analgesia，2003，96：1083-1088．
〔8〕Forster JG，Roscnberg PH．Small dose of clonidine mixed with low?dose ropivacainc and fentanyl for epidural analgesia after total knee arthroplasty［J］．British Journal of Anaesthesia，2004，93：670-677．
〔9〕Adam F，Chauvin M，Du Manoir B，et al．Small?dose ketamine infusion improves postoperative analgesia and rehabilitation after total knee arthroplasty［J］．Anesthesia ＆ Analgesia，2005，100：475-480．
〔10〕Moiniche S，Kehlet H，Dahl JB．A qualitative and quantitative systematic review of preemptive analgesia for postoperative pain relief：the role of timing of analgesia［J］．Anesthesiology，2002，96：725-741．
〔11〕Pogatzki?Zahn EM Zahn PK．From preemptire to preventive analgesia［J］?Current Opinion in Anaesthesiology，2006，19：551-555．
〔12〕Rathmell JP，Lair TR，Nauman B．The role of intrathecal drugs in the treatment of acute pain［J］?Anesth Anatg，2005，101：S30-43?
〔13〕Axelsson K，Johanzon E，Essving P，et al．Postoperative extradural analgesia with morphine and ropivacaine．A double?blind comparison between placebo and ropivacaine 10 mg/h or 16 mg／h［J］?Acta Anaesthesiol Scand，2005，49：1191-1199?
〔14〕Silvasti M，Pitkanen M．Patient?controlled epidural analgesia versus continuous epidural analgesia after total knee arthroplasty［J］?Actd Anaesthesiologica Scandinavica，2001，45：471-476?
〔15〕Pham Dang C，Gautheron E，Guilley J，et al?The value of adding sciatic block to continuous femoral block for analgesia after total knee replacement［J］?Regiona Aneathesia ＆ Pain Medicine，2005，30：128-133?
〔16〕BarrinIgton MJ，Olive D，Low K，et al．Continuous femoral nerve blockade or epidural analgesia after total knee replacement：a prospective randomized controlled trial［J］?Anesthesia ＆ Analgesia，2005，101：1824-1829?
〔17〕Davies AF，Sugar EP，Murdoch J．et al．Epidural infusion or combined femoral and sciatic nerve blocks as perloperative analgesia for knee arthroplasty［J］?Br J Anaesth，2004，93：368-374．
