总丹酚酸滴丸的成型工艺研究
作者：熊红仔，刘昀，伍振峰，赵冰洁
【摘要】 目的 将从丹参提取液中分离纯化得到的总丹酚酸制成滴丸，并优选其成型工艺。方法 采用正交试验法，以滴丸的丸重差异、溶散时限、圆整度为评价指标,优选滴丸成型的药液温度、滴头内径、滴距、滴速的工艺条件。结果 最佳工艺条件为:药液温度90 ℃，滴头内径4.5 mm，滴距6 cm,滴速50滴/min。结论 确立的成型工艺可行,所制滴丸符合质量标准。
【关键词】 总丹酚酸;成型工艺;正交试验
Abstract:Objective To establish an optimum preparation process for total salvianolic acid dripping pills. Methods Orthogonal design was performed to select the temperature of drug,internal diameter of burette,dripping distance and dripping speed. The weight variation,resolving time and grain roundness were used as criteria in the best dripping condition.Results The optimum dripping condition was as the follows:the temperature was 90℃，the internal diameter of burette was 4.5 mm,dripping speed was 50 drops per minute,and dripping distance was 6 cm.Conclusion The moulding technics are feasible and in accordance with the quality standards of total salvianolic acid dripping pills.
Key words: total salvianolic acid dripping pills; moulding technics; orthogonal design
总丹酚酸(total salvianolic acids)是丹参水溶性成分中一类多酚羟基化合物，由丹酚酸A、丹酚酸B和迷迭香酸等组成，具有很强的抗氧化活性。据报道，其具有抗脑缺血、抗血栓作用，对脑缺血再灌注损伤也有保护作用［1-3］。滴丸具有生物利用度高、起效快、剂量准确等优点。本实验将丹参水溶性提取液，经大孔树脂纯化得到的总丹酚酸提取物制成滴丸，以满足临床急症的需要，现将其成型工艺条件研究结果报道如下。
1 仪器与材料
总丹酚酸（自制），聚乙二醇(汕头市光华化学厂)，二甲硅油(镇江市宏扬硅氟材料厂)。DW-4型中试滴丸机(江苏泰州市明扬制药机械有限公司)，六管崩解仪(上海黄海制药厂)。
2 方法与结果
2.1 总丹酚酸的提取与精制
将丹参药材粉碎成粗粉，水提醇沉，醇沉液滤过，滤液浓缩至无醇味，得浓缩液；将此浓缩液上预处理好的F型大孔树脂柱，先用水洗脱，放置；再分别用体积分数为50%、70%乙醇溶液洗脱，合并醇洗液，浓缩至无醇味，真空干燥，得纯化总丹酚酸药粉。
2.2 工艺
按处方量称取PEG 4000和PEG 6000，加热融化，加入总丹酚酸干膏粉,不断搅拌使熔融，趁热转移至滴丸机贮液池，滴制温度85 ℃，滴距6 cm，滴速40 滴/min，冷却剂为二甲硅油，高度85 cm，温度10 ℃，收集滴丸，以滤纸吸去滴丸表面的冷却剂，干燥，即得总丹酚酸滴丸。
2.3 基质的选择
总丹酚酸药粉以水溶性成分为主，本实验中选用熔点低同时具有良好分散力的水溶性基质PEG4000来溶解药物，用不同质量比例的PEG6000调整药物与基质混合的黏稠性及滴丸的硬度、成型情况，结果见表1。
表1 基质不同比例对滴丸成型的影响（略）
Tab.1 Moulding effect of different matrix proportions
结果表明,采用m(PEG4000)∶m(PEG6000)=2∶3的复合基质时,药物在基质中分散均匀,所制得的滴丸圆整、光滑、颜色均匀、硬度好,故选择m(PEG4000)∶m(PEG6000)=2∶3作为滴丸的基质。
2.4 药物与基质配比的选择
取处方量总丹酚酸药粉，分别加入不同的混合基质［m(PEG4000)∶m(PEG6000)=2∶3］，制备滴丸，观察药物与基质融合情况及滴制情况，确立药物与基质的配比，见表2。
结果表明,药物与基质的质量比为1∶3时,药物与基质易融合,滴丸成型和硬度较好。
2.5 滴制条件的筛选［4-5］
在确定基质的组合、药物与基质配比的基础上,选出对滴丸成型有重要影响的4个因素:药液温度、滴头内径、滴距、滴速，采用L9(34)正交实验法，以滴丸的丸重差异变异系数、溶散时限及圆整度为指标综合评价滴丸的滴制条件。丸重差异变异系数（Ⅰ）、溶散时限（Ⅱ）分别按《药典》2005年版一部规定的质量差异限度、崩解时限项目进行；圆整度（Ⅲ）为滴丸最短径与最长径的比值。依据各指标的重要性确定其权重系数分别为:0.3，0.3，0.4加权评分，综合评分公式:=（Ⅰ最小值/Ⅰ×0.3+Ⅱ最小值/Ⅱ×0.3+Ⅲ/Ⅲ最大值×0.4）×100。结果见表3～表5。
从表4的直观分析和表5的方差分析可知，各因素对滴丸成型影响大小为A>C>B>D,其中A和C有显著意义。滴丸的最佳滴制工艺为A3B2C2D2,即药液温度90 ℃，滴头内径4.5 mm，滴距6 cm,滴速50 滴/min。
表2 药物与基质的配比对滴丸成型的影响（略）
Tab.2 The result of different formulation proportions
表3 因素水平表（略）
Tab.3 Factor and level table
表4 正交设计实验表与结果（略）
Tab.4 Result of L9(34) orthogonal test
表5 方差分析表（略）
Tab.5 Orthogonal test variance analysis
F1-0.05(2,2)=19.00，*表示有显著性差异。
2.6 验证实验
按最佳滴制工艺制备3批滴丸,按评价指标进行制剂检查，结果见表6。
表6 验证实验（略）
Tab.6 Result of validation test
3 讨论
实验中发现,药物与基质混匀时,干膏细粉的粒度对滴丸的外观质量有影响，干膏细粉过100目以上筛，可提高滴丸的均匀度、圆滑度和硬度；干膏细粉先与10%的水混匀，再与基质熔融，制得滴丸成品色泽均匀、光滑,且药物与基质易于混匀。
滴丸的成型性和质量受多种因素影响,正交试验法优选滴丸制备工艺时,难以用单一指标来衡量。本实验在预试验的基础上,采用丸重差异、溶散时限、圆整度3个指标来评价,按加权系数评分法进行综合评分,评定工艺的优劣,结果更合理。
验证实验制成的滴丸，表面成棕褐色，表面光滑，色泽均匀，平均丸重为34 mg/粒。实验结果表明，3批滴丸外观良好、重量差异和溶散时限均较理想，工艺设计和优化的工艺条件可靠。
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