小儿急性淋巴细胞白血病HD?MTX?CF治疗方案的血药浓度监测分析

                     作者：王来成，薛天阳，吕冬梅，韩强  

【摘要】  目的：通过对大剂量甲氨蝶呤（HD?MTX）小儿急性淋巴细胞白血病血药浓度的分析，探讨甲氨蝶呤血药浓度监测的临床意义。方法：采用荧光偏振免疫法（FPIA）监测接受大剂量甲氨蝶呤化疗的32例急性淋巴细胞白血病患儿血药浓度。结果：在应用HD?MTX开始后72 h、90 h时MTX血药浓度的变异系数分别为211.76%、128.57%；应用后72 h血药浓度大于1 μmol/L有4例；应用后90 h血药浓度大于0.1 μmol/L 2例且患儿出现了口腔粘膜溃疡。所有患儿无不可逆的严重不良反应。结论：患儿应用MTX后血药浓度个体差异较大，通过血药浓度监测可以调整甲酰四氢叶酸钙（CF）的解救时间和剂量，有效防止严重不良反应的发生，保证化疗的有效性和安全性。

【关键词】  甲氨蝶呤；血药浓度监测；急性淋巴细胞白血病

    ［Abstract］ Objective:To explore the clinical significance of monitoring the serum concentration of methotrexate in high?dose methotrexate (HD?MTX) treatment for children with acute lymphoblastic leukemia. Methods:32 children with acute lymphoblastic leukemia who received HD?MTX were involved in this study and the concentrations of MTX were tested by fluorescence polarization immunoassay. The blood samples were collected timely and the blood serum concentration of MTX was determined. Results: 72 h and 90 h after the application of HD?MTX, the coefficient of variation for serum MTX concentration was 211.76%, 128.57%,respectively. 72 h after application, there were 4 cases with serum concentration >1 μmol/L; 90 h after application there were 2 cases with serum concentration >0.1 μmol/L having serious oral mucosal ulcers. None of serious irreversible adverse effects were observed among all children.Conclusions:MTX concentration in serum had great difference between individuals, though a few children appeared the excretion retarded. A close monitoring of the serum concentration helps in timely adjustment of the saving time and the dosage of calcium folinate (CF), avoid serious adverse reaction and ensure the efficacy and safety of the chemotherapy.

    ［Key words］ Methotrexate; Serum concentration monitoring; Acute lymphoblastic leukemia

    近十年来，在治疗小儿急性淋巴细胞白血病（ALL）化疗方案中，大剂量甲氨蝶呤（HD?MTX）联合鞘内注射（IT）能有效防治髓外白血病（CNSL）和睾丸白血病（TL）［1,2］，已被临床广泛应用，其有效性也已得到充分肯定。本文对32例（95例次）急性淋巴细胞白血病患儿的MTX血药浓度进行监测，探讨血药浓度与个体化甲酰四氢叶酸钙（CF）解救方案及毒副作用的关系，以期为临床合理用药提供依据。

    1  资料和方法

    1.1  病例资料

    2006年12月至2008年3月住院的经MIC分型诊断为急性淋巴细胞白血病，采用VDLP（长春新碱、柔红霉素、左旋门冬酰胺酶、泼尼松）方案正规化疗诱导缓解后，进入髓外白血病预防期的急性淋巴细胞白血病患儿32例，男21例，女11例，年龄2～13岁，平均（6.9±3.4）岁，采用HD?MTX?CF给药方案。

    1.2  MTX给药方法

    采用HD?MTX治疗前，患儿无恶心、呕吐反应，血常规及肝肾功能均正常且无感染指征。HD?MTX治疗前、治疗后3 d口服碳酸氢钠1.0 g，3次/d，治疗当天以5%碳酸氢钠5 mL/kg静脉滴注碱化尿液。用HD?MTX当天及使用MTX后3 d采用4 000 mL/（m2·d）水化治疗，同时给予6?巯基嘌呤50 mg/(m2·d)，连续使用7 d，每晚顿服。MTX总量为标危3 000 mg/m2，高危5 000 mg/m2，其中1/5～1/6量为冲击量在30 min快速静脉滴入，余量溶于5%葡萄糖注射液2 000 mL中24 h维持静脉滴注。冲击量MTX开始后2 h内按儿童急性淋巴细胞白血病诊疗建议［1］的方案给予阿糖胞苷（Ara?C）、MTX、地塞米松（Dex）三联鞘内注射治疗。

    1.3  甲酰四氢叶酸钙（CF）救援方法

    CF救援时间首次于静脉滴注MTX开始后第36 h（CF、MTX均为江苏恒瑞医药股份有限公司生产），CF总剂量为MTX总剂量的5%，每隔6 h静脉推注一次，连续救援6次，随后根据MTX血药浓度监测结果来调整最终救援剂量和次数；如72 h血药浓度仍大于0.1 μmol/L，则增加救援剂量和次数［3］，直至血药浓度达到安全浓度（＜0.1 μmol/L）时结束救援。

    1.4  MTX血药浓度监测方法

    1.4.1  样本采集  于开始静脉滴注MTX后72 h、90 h（根据72 h MTX血药浓度来决定），在CF用药前采静脉血1～2 mL，离心后取血清测血药浓度。

    1.4.2  浓度监测  TDXFLX荧光偏振免疫分析（FPIA）仪，MTX定标液、试剂盒、质控品均来自美国雅培公司。MTX最低检测限量为0.01 μmol/L，日内、日间差异均＜10%。

    1.4.3  不良反应观察  按照世界卫生组织（WHO）关于抗癌药物急性或亚急性毒性反应分度标准观察判断。用药前检查血常规、尿常规、肝肾功能等。用药后注意观察患儿身体状况，每周检查上述项目，共查2周左右。

    2  结果

    2.1  MTX血药浓度和分布

    32例ALL患儿95例次在用HD?MTX 72 h、90 h的血药浓度监测和分布情况见表1、表2。表1  MTX血药浓度 时间（h）例次MTX血药浓度由表1可知，所有患儿MTX血药浓度呈现很大的个体差异，尤其72 h血药浓度差异较为显著，此差异不仅存在于不同个体之间，且存在于不同时间、同一个体、同一剂量间。表2  MTX血药浓度分布由表2可知，患儿72 h MTX血药浓度＜0.1 μmol/L共56例次，占71.79%（56/78），在安全范围内属无毒性浓度；MTX血药浓度＞1.0 μmol/L有4例次，占5.13%（4/78）；0.1～1.0 μmol/L有18例次，占23.08%（18/78）。对少数患儿72 h血药浓度＞0.1 μmol/L时，根据MTX血药浓度动态监测，适当调整CF的救援剂量、次数及应用时间直至延续到无毒性浓度时结束救援。

    2.2  MTX不良反应观察

    HD?MTX不良反应主要表现为发热3例次，占3.85%；Ⅰ～Ⅱ度胃肠道反应（纳差、恶心、呕吐、腹痛、腹泻）16例次，占20.51%，Ⅲ度粘膜损害2例次，占2.56%；Ⅰ～Ⅱ度肝功能（ALT、AST）异常5例次，占6.41%；Ⅰ～Ⅱ度白细胞、中性粒细胞减少3例次，占3.85%。

    3  讨论

    HD?MTX 1～5 g/m2可穿透各种生理屏障（血脑屏障、血睾屏障、血眼屏障），也可通过主动转运直接扩散渗透至肿瘤细胞内，克服耐药。目前公认MTX中毒血药浓度为给药后24 h>10 μmol/L、48 h＞1 μmol/L、72 h＞0.1 μmol/L。一般认为给药后24 h血药浓度＜5.0 μmol/L、48 h＜0.5 μmol/L较少发生毒副作用，若超过则提示患儿药物代谢清除缓慢［4］。本研究表明，在应用HD?MTX开始后72 h时血药浓度的变异系数远远大于90 h，说明MTX血药浓度个体差异大，原因是由于不同个体或同一个体在不同疗程中对MTX的肾清除率不同。测定HD?MTX血药浓度可以及早发现血浆代谢清除缓慢的患儿并及时采取干预措施，增加CF救援剂量和次数，避免严重不良反应发生。

    通过MTX血药浓度监测，大部分患儿在冲击量用药后72 h血药浓度＜0.1 μmol/L，有22例血药浓度＞0.1 μmol/L，其中4例血药浓度＞1.0 μmol/L，及时增加CF解救剂量和次数后，仅有2例在90 h＞0.1 μmol/L，最终出现Ⅲ度口腔粘膜溃烂伴机体发热，经积极后好转。根据［5］及治疗经验，当72 h血药浓度＞1.0 μmol/L时，可考虑使用大剂量CF（150 mg/次，每3 h一次）救援。患儿在用药后2～3 d出现纳差、恶心、呕吐、腹痛、腹泻等消化道不适及发热、皮疹、头痛症状，血象、肝功能（ALT、AST）有轻度异常，对症治疗后2周内基本恢复正常。治疗期间同时积极给予格拉司琼、水溶性维生素、还原型谷胱甘肽等药物及采取合理的碱化、水化方案有利于加快MTX的排泄，减轻胃肠道反应，减少粘膜和肝肾功能的损害，有效改善ALL患儿生活质量。由于ALL达到完全缓解需长时间观察，因此治疗过程中血药浓度监测可随时发现血药浓度过高的状态并作为临床及时调整用药（CF救援）的依据，减少用药盲目性，降低毒副反应的发生，保证HD?MTX应用的疗效及安全性。

【参考文献】
  ［1］ 中华医学会儿分会血液学组, 中华儿科杂志编辑委员会. 儿童急性淋巴细胞白血病诊疗建议（第三次修订草案）［S］. 中华儿科杂志, 2006, 44 (5): 392?395.

［2］ 李文益, 郭海霞. 儿童髓外白血病的防治［J］. 实用儿科杂志， 2002, 17(6): 328?330.

［3］ 唐 薇, 张 峻, 张 瑛, 等. 急性淋巴细胞白血病患儿甲氨蝶呤化疗中血药浓度的监测［J］. 中国药房, 2005, 16 (15): 1399?1401.

［4］ Evans WE, Relling MV,Boyett JM,et al. Dose pharmacokinetic variability influence the efficacy of high dose methotrexate for the treatment of children with acute lymphoblastic leukemia: what can we learn from small studies ［J ］. Leuk Res, 1997, 21(5): 435?437.

［5］ 陈渝军, 林 晶, 周 军, 等. 甲氨蝶呤血药浓度对亚叶酸钙用药方案的指导［J］. 中国新药与临床杂志, 2005, 24(2): 134?135.