钙信号与肿瘤
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钙信号与肿瘤
摘 要:
钙离子通道功能对细胞的功能非常重要，包括肿瘤及其转移。
细胞外大部分分子激发信号转导是通过细胞表面受体传递信息，而不穿过细胞膜脂质双分子层，通过这些受体优化和放大信号传递。受体-配体相互作用可刺激或调节细胞内第二信使或第三信使的产生。下游信使又继续激发受体依赖细胞的效应器反应。通过细胞表面受体介导跨膜信号转导基本有三类[1,2]：G蛋白偶连受体介导，蛋白质的磷酸化、去磷酸化，离子通道介导。
1．钙离子通道功能对细胞的功能非常重要，包括肿瘤及其转移
有许多信号转导通路可直接激活钙通道或作为钙通道的效应因子。钙离子的动员可直接通过G蛋白活化钙通道，通过受体介导钙通道活化，或通过第二信使诱导细胞内钙释放或外钙内流而作为下游信息传递分子。Ca2+从细胞内钙库释放可由部分G蛋白通路活化的效应酶类诱导。磷脂酰肌醇转导通路是一个例子[3]。此通路的效应器为磷脂酶C-b（PLC-b），活化PLC-b水解质膜上的磷脂酰肌醇二磷酸（PIP2），产生三磷酸肌醇（IP3）和甘油二酯。IP3导致细胞内钙库释放，IP3磷酸化为IP4，诱导细胞外钙内流。钙信号活化产生细胞内一些活动包括细胞骨架、蛋白质产生、磷酸化和去磷酸化以及细胞的增殖。甘油二酯是PKC的激动剂，PKC可刺激钙动员。对比G蛋白、酪氨酸激酶和钙通道介导信号通路，表明钙离子在三种信号转导通路中是非常重要的一个共同点，Ca2+对于第二信使或第三信使的产生也是必需的。或者其本身即是直接的信号。肿瘤细胞可能依赖于数个不同的第二信使和信号转导通路参与其生长、侵袭转移过程。
1.1 G蛋白偶联的肿瘤侵袭与转移
肿瘤转移过程包括四个不同的过程：血管生成、粘附、蛋白酶水解、转移。实验显示一些正常细胞系的运动和粘附特性是通过G蛋白敏感通路进行的，提示这一细胞信号通路可能参与了肿瘤的侵袭和转移过程。肿瘤细胞运动因子AMF通过百日咳毒素敏感的肌醇磷脂水解发挥作用，能够增强某些肿瘤细胞的运动能力[4,5]。这一百日咳毒素敏感的运动是和G蛋白偶连受体信号相关的。
细胞外基质成分如LN、FN、collagen type Ⅳ、血栓粘合素(thrombospondin)等都可以刺激肿瘤细胞转移。体外实验细胞外基质诱导的转移行为和潜能与特定的Ga亚单位相关。Ⅳ型胶原可刺激肿瘤细胞转移，细胞内Ca2+有明显升高。当细胞外Ca2+去除，细胞内Ca2+维持不变，表明细胞内Ca2+是细胞内钙库释放所致。而这一钙信号不被百日咳毒素抑制，表明有两种独立的信号机制参与Ⅳ型胶原的刺激作用，即Ca2+动员和G蛋白活化。Ca2+也可以通过调节肌动蛋白(actin)的组装调节运动[6]。细胞内Ca2+升高，胶溶蛋白(gelsolin)蛋白结合于actin微丝，导致结构的改变。Actin结合蛋白增殖素(profilin)和gelsolin通过肌醇磷脂通路与Ca2+和磷脂酰肌醇二磷酸相互作用。膜磷脂、Ca2+、细胞骨架三者之间的联系进一步表明Ca2+介导的信号转导在肿瘤细胞的侵袭和转移中的重要性。
1.2 磷酸化跨膜信号转导通路与肿瘤侵袭转移
许多生长因子信号转导通路都是通过酪氨酸激酶介导受体磷酸化参与了肿瘤的转移过程。许多癌基因类生长因子刺激酪氨酸磷酸化，磷脂酶C-g是一个关键的底物[7]。其磷酸化导致PIP2水解为IP3，动员细胞内Ca2+，提供了受体磷酸化和Ca2+之间的联系。受体磷酸化通过磷酸化和活化磷脂酶C-g以及随后的肌醇磷酯水解引起细胞内Ca2+升高，同时还有可能引起非电压门钙通道产生的Ca2+内流。这进一步提示了Ca2+、跨膜磷酸化和肿瘤之间的联系。
2．细胞内Ca2+信号[8]
2.1 Ca2+作为细胞内信号的概念
对于大多数真核细胞来说，存在跨质膜的Ca2+电化学梯度，跨膜电位为70~90mV。细胞内带负电，而细胞质中Ca2+浓度远低于细胞外，不到万分之一。细胞内的细胞器如内质网、以及一些分泌颗粒中含Ca2+比细胞质中也要高一千到一万倍。这种Ca2+电化学梯度就提供了一种机制，使得细胞内Ca2+浓度变化迅速，从而使细胞的一些生理过程反应性增强，因此细胞内Ca2+浓度变化也是细胞内一种信号机制。
2.2 细胞内Ca2+浓度的测量和运动
较早期对Ca2+的测量是以总的Ca2+浓度反应细胞内Ca2+水平。通常应用一些间接的方法，如骨骼肌的收缩和舒张、分泌细胞的分泌活动、Ca2+依赖的酶活性、糖原的磷酸化酶、K+流或K+电流反映Ca2+活化K+通道。另外还可用放射性Ca2+[ 45Ca2+]，间接反映Ca2+浓度和Ca2+运动。
自上个世纪八十年代以来，出现了许多直接检测细胞内Ca2+浓度和Ca2+运动的方法。荧光Ca2+指示剂的应用很容易用于大多数脊椎动物细胞内Ca2+信号研究[9]。这些指示剂大都是Ca2+螯合剂BAPTA的衍生物，包括fura-2和indo-1。它们主要的优点是其荧光光谱因Ca2+的结合而改变。Fura-2激发光谱改变，indo-1是发射光谱改变。应用荧光分光光度仪、荧光显微镜系统，光电倍增器检测或增强照相机检测，即可获得校准的细胞内Ca2+浓度。还有其他一些指示剂在不同的实验中也得到了应用。
另外检测Ca2+运动的方法是直接测量因Ca2+运动而产生的电流。电流的检测通常用微电极穿刺的方法。但是大多数有关Ca2+功能的研究都是应用的膜片钳技术。在全细胞记录条件下，细胞内外环境的改变都可检测Ca2+电流。当应用分离膜片纪录时，在控制统一条件下，可以记录单个Ca2+通道活动。这一技术已成功用于电压门Ca2+通道的研究[10]。
2.3 细胞质膜上的Ca2+调控
尽管有很多机制调节Ca2+活动，控制Ca2+内流和细胞内Ca2+不正常的升高，但质膜上的转运过程最终决定了细胞内Ca2+浓度的稳定。因为质膜是一个很强的Ca2+缓冲体系。
质膜上调控细胞内Ca2+水平通常有两个机制：Ca2+-ATPase泵和Na+- Ca2+交换器。质膜上的Ca2+泵在真核细胞是普遍存在的，Na+- Ca2+交换器只存在于某些细胞类型，主要是兴奋性细胞，如神经细胞和肌细胞。Na+- Ca2+交换器可顺Na+浓度梯度摄入Na+同时偶联驱动Ca2+排出细胞。
质膜上的Ca2+-ATPase泵是逆电化学梯度将Ca2+泵出细胞。其机制是泵的磷酸化，由ATP供能，形成高能中间体形式。这一机制在质膜和内质网泵都是一样的，但属于不同的基因产物。内质网（ER）泵又称为SERCA(sarcoendoplasmic reticulum Ca2+-ATPase)泵，可被某些天然或合成的毒素所抑制而不影响质膜泵。质膜泵而非SERCA泵可部分由钙调蛋白控制，使得当细胞内Ca2+升高时能迅速活化[11]。
2.4 细胞内Ca2+库
细胞内主要的Ca2+储存、缓冲、信号传递细胞器为内质网。其他作为钙库的还有线粒体和细胞核。已知IP3作用于非线粒体钙库，内质网则是关键的信号Ca2+库[12]。
2.4.1 内质网内Ca2+的积累是通过SERCA泵的活动来完成的。
在内质网腔内，Ca2+储存能力实质上通过一个或多个低亲和力的钙结合蛋白得到增强。在肌细胞这一蛋白为肌钙蛋白（calsequestrin），在其他细胞主要为钙网硬蛋白（calreticulin）[13]。每一个钙网硬蛋白都有多个Ca2+结合位点，达到较高的微摩尔水平的亲和力，一个高亲和力的结合位点维持在毫微摩尔水平，这一高亲和力位点还不清楚。内质网储存Ca2+能力至少是三倍。内质网泵迅速的Ca2+摄入使胞质内的Ca2+短暂得到缓冲以经受异常的瞬时细胞内Ca2+浓度的变化。在另外一些情况下又需要Ca2+释放激活细胞内的一些酶类或其他生理过程。最后，在内质网内Ca2+与钙结合蛋白的相互作用保证了正常蛋白质合成等功能的完成。
2.4.2 线粒体可通过耗能过程积累Ca2+ [14]。
线粒体不需要ATPase转运器，Ca2+的积累是通过生电Ca2+通道实现的。驱动Ca2+积累的能量来自于线粒体膜电位。线粒体膜电位是由大量质子梯度产生的，质子梯度是通过传递链建立的，偶联呼吸合成ATP所必需的。实验显示，线粒体内Ca2+积聚可由有氧代谢底物或ATP驱动。ATP的水解驱使H+积聚，通过H+-ATPase的反转产生膜电位。干扰电子转运的药物如protonophore解联剂可封闭线粒体摄入Ca2+。
2.4.3 细胞内其他钙库
包括分泌性颗粒和细胞核。在分泌性颗粒中的Ca2+通常被认为是相对无活性的，只是一种结构性Ca2+容量。但有些证据显示Ca2+在细胞受到刺激时可以释放出来并参与调控分泌过程。核膜可以储存Ca2+，因为核膜是内质网的延续。细胞刺激能够导致Ca2+直接释放到核质，在核质内可能参与调节细胞核的功能。
2.5 Ca2+信号转导
Ca2+信号转导过程包含一系列分子和生物物事件，通过细胞内Ca2+的升高作为信号将外界刺激和细胞内的适当反应联系起来。外界信号通常是神经递质，激素或生长因子，但在兴奋性细胞初始的化学刺激可以激发膜兴奋，反过来激活Ca2+信号通路。
2.5.1 IP3受体和ryanodine受体介导的细胞内Ca2+释放[15,16]
细胞内Ca2+升高可有两种来源：细胞内Ca2+库和经质膜的细胞外Ca2+内流。通常两种途径都有。常见的细胞内Ca2+释放机制是特有的磷脂酶C（PI-PLC）来源的第二信使IP3，IP3结合于内质网上的特定受体，或内质网上的特定组分。功能性IP3受体/通道形成同源四聚体，含有四个IP3结合位点。不同的受体亚类的存在表明至少有三种不同的基因产物存在，mRNA的选择性剪切产生不同的蛋白形式。
IP3与其受体之间的相互作用含有复杂的尚未知的机制，包含受体、IP3和Ca2+之间的相互作用。内质网腔的Ca2+可增强受体对IP3的敏感性。在胞质面，低浓度的Ca2+增加受体的敏感性，而高浓度的Ca2+则起到抑制作用。
另一种主要的细胞内Ca2+动员的受体是ryanodine受体。此受体也是同源四聚体，IP3和ryanodine受体在结构上有相当的同源性。通常ryanodine受体的生理性配体是Ca2+本身，被认为是Ca2+诱导的Ca2+释放（CICR）受体或Ca2+通道。因为Ca2+能够增强IP3受体对IP3的敏感性，IP3受体也能发挥CICR的特性。但有些IP3在其发挥作用时是必需的，而ryanodine受体则是一个纯粹的CICR受体。尽管ryanodine受体被认为主要由CICR调节，但也由一些小的水溶性分子可以作为至少某些ryanodine受体的调节配体发挥作用。环二磷酸酰苷核糖（cADPr）可以类似于IP3的形式起作用：通过提高对Ca2+的敏感性促进ryanodine受体通道的开放。
2.5.2 通过电压或配体依赖的通道或容量型Ca2+内流
至少由三种机制调节跨质膜的Ca2+内流：电压门Ca2+通道，配基门通道，容量型Ca2+内流[10,11]。
2.5.2.1 电压门Ca2+通道 存在于各种兴奋性细胞，包括神经元、肌细胞、内分泌和神经内分泌细胞。在经典的非兴奋性细胞如上皮细胞、淋巴细胞、纤维母细胞等没有此通道。这一通道由膜去极化激活。电压门Ca2+通道至少由三种不同的分子类型，不同的亚类产生不同的细胞功能。
2.5.2.2 配基门通道 有各种各样，有些可引起足够的Ca2+内流诱发细胞活动。如受体门通道，由激动剂结合而门控，不通过第二信使。配体结合位点就位于通道蛋白上。这类通道常常是非特异性的阳离子通道，还没有鉴定出一种Ca2+特异的受体门通道。
2.5.2.3 容量性Ca2+内流 在非兴奋性细胞为主要的调节Ca2+内流的方式，在有些兴奋性细胞也存在。这一Ca2+内流途径通常是和PLC活化以及IP3形成相关联的。IP3在细胞内可以模拟激素和神经递质激活Ca2+通道，激素和神经递质活化的Ca2+可被在细胞内引入的低分子量肝素所封闭，而肝素则是IP3与其受体结合的有力的拮抗剂。有大量证据显示在一些类型细胞的质膜上有IP3受体的存在。I(1,3,4,5)P4，IP3的磷酸化产物，在一些情况下可增强IP3活化Ca2+内流的作用，但通常IP3足以发挥其活化作用。
但近来的观点认为，PLC相关刺激调节的Ca2+内流并不是质膜上的IP3作用直接引起的，而是由IP3引起的细胞内钙库释放的结果[17]。Tg和环盐酸吗甲吡嗪酸(cyclopiazonic acid, CPA)等的发现直接证实了这一结论。这两个药均可激活IP3敏感钙库Ca2+的储存所必需的ATPase的活性，从而使得钙库释放耗竭。实验显示，当应用这些试剂处理细胞时，跨质膜Ca2+内流被激活。重要的是，这一Ca2+内流并不是磷酸肌醇产物刺激引起的。
细胞内钙库耗竭可能存在两种机制与质膜相联系[11]。有证据显示IP3受体与细胞骨架相连，这种相联系使得IP3受体固定于细胞膜上。细胞内钙库的耗竭使IP3受体构象发生改变，再通过细胞骨架或其他蛋白-蛋白相互作用，将IP3受体转运到细胞膜上。或者第二种机制，细胞内钙库耗竭释放出一种扩散性信号分子作用在质膜上的Ca2+通道上。这一信号分子可能是cGMP、细胞色素P450代谢物，或者是研究还不是很清楚的钙内流因子（calcium influx factor,CIF）。但两种机制都有一些疑点。药研究结果显示GTP依赖通路和酪氨酸激酶通路参与其中。近来研究表明可能一些囊泡转运参与其中，囊泡预先形成，通过囊泡融合活化的钙通道插入质膜。但这一推想还没有直接的证据。
目前只有电生理实验结果显示在不同类型的细胞可能介导容量性钙内流的通道类型也不同，但目前还没能鉴定出一个容量性钙通道分子，近来研究，一个可能的分子是果蝇突变蛋白Trp同系物[18,19]。这是一个感光受体突变体，不能维持感光受体电位。这种表型可被Ca2+内流阻断剂镧（lanthanum）模拟，表明这一缺陷与Ca2+内流阻断相关。在昆虫的感光受体信号机制中有IP3信号系统的参与，表明在正常情况下感光受体的电位依赖于容量性Ca2+内流。将Trp与电压门钙通道a1亚单位进行了同源性比较，结果显示Trp不含有S4跨膜区带电氨基酸残基，而正是这些残基为电压门钙通道赋予电压敏感的能力。已部分地从人的组织克隆出6个果蝇Trp的哺乳动物同源蛋白，分别命名为Htrp-1~6。这些蛋白有些已表达于哺乳动物细胞，显示具有增强容量性Ca2+内流的功效。
3．钙库依赖钙信号[20,21]
在非兴奋性细胞中Ca2+内流调节着各种生理过程如基因调控、细胞的收缩、细胞排粒作用、凋亡等过程。在所有Ca2+内流成分中，Ca2+库依赖的Ca2+内流占主要的作用，这一Ca2+内流是由Ca2+库释放激发的。细胞内Ca2+库的释放导致Ca2+库耗竭，激发细胞外Ca2+内流，故称为Ca2+库依赖Ca2+内流，是保持细胞内Ca2+水平的基础，是针对激动剂刺激细胞内Ca2+库再充盈的基础。但是直至现在，这一Ca2+内流的调控机制还知之甚少。
至少在一些类型细胞Ca2+库依赖Ca2+内流的调节有一些可溶性信使参与，其在内质网产生，能够改变质膜Ca2+通透性。
各种细胞受Ca2+动员激动剂刺激，可以产生细胞内游离Ca2+浓度的瞬时升高。细胞内Ca2+的瞬时升高是由于IP3介导的细胞内Ca2+库释放，进而激活质膜上Ca2+内流通路引起的。细胞在受到持续的刺激时，细胞内Ca2+持续的升高是由Ca2+内流来维持的。细胞内Ca2+浓度的震荡、酶的分泌都是Ca2+内流产生的。
细胞内Ca2+库释放和Ca2+内流的活化之间的联系可以归纳为一种Ca2+内流模型，这种模型基于以下观察：
1）Ca2+内流有细胞内Ca2+库释放激活；
2）细胞受到持续刺激，Ca2+库耗竭，则Ca2+内流持续活化；
3）静息状态下，Ca2+库充盈；
4）当Ca2+库充盈完毕，则Ca2+内流失活。
以上结果表明：细胞内Ca2+库的充盈状态调节着质膜上的Ca2+内流通路的活性状态。
那么细胞内Ca2+库的负载状态如何与质膜发生联系？膜片钳技术记录到Ca2+释放激活的Ca2+电流，这种Ca2+电流通道可能是由一种可扩散性信使激活的，但此种信使分子还未得到鉴定。据报导一个小分子CIF(Ca2+内流因子)在细胞受到刺激时产生，并可活化Ca2+内流[22]。在胰腺泡细胞[23]，cGMP可调节此通道活性。抑制鸟苷酸环化酶GC的活性可抑制cGMP的产生，Ca2+内流以及Ca2+释放活化Ca2+电流Icrac。NO刺激可溶性GC产生cGMP。
刺激IP3产生，诱导Ca2+库释放，活化NOS。NOS定位于Ca2+库和质膜之间，和Ca2+库发生联系。NOS的活性受到Ca2+/钙调蛋白的调节[112]。细胞内Ca2+库的释放激活Ca2+依赖的构成性NOS，由精氨酸产生NO，NOS的活性由细胞内Ca2+库中Ca2+水平调控。NO活化GC，产生cGMP，cGMP活化PKG，调节质膜上Ca2+内流通路。
肿瘤的增殖、侵袭、转移是一个复杂的过程，包括肿瘤细胞本身的自律性，及其与细胞外环境包括基质和细胞的相互作用。肿瘤细胞针对细胞外刺激产生的应答通过信号转导过程来调节，进而影响细胞的生命活动。许多信号转导通路都有一个共同的调节点：细胞内Ca2+调控。有实验表明Ca2+在细胞的增殖、侵袭、转移调控中发挥重要的作用[25-27]。在一些正常细胞的运动、粘附过程中，有G蛋白敏感信号通路的参与，控制这一信号通路可能也参与肿瘤细胞的侵袭转移过程。细胞外基质成分如LN、FN、collagen type Ⅳ、thrombospondin也可刺激的运动和侵袭。在Ⅳ型胶原和纤维粘连蛋白刺激的人黑色素瘤A2058细胞的运动侵袭过程中Ca2+发挥着主要的作用。
非兴奋细胞内Ca2+库的释放可以通过IP3通路或Ca2+库依赖的Ca2+泵抑制剂（如Tg、CPA）刺激Ca2+内流，通常被称为“Ca2+库依赖”或“容量型”Ca2+内流。已发现有些因子可调节Ca2+内流[28-30]，如小分子量G蛋白、丝/苏氨酸磷酸酶、酪氨酸激酶或磷酸酶、cAMP、NO、cGMP等，其中NO和cGMP对Ca2+库依赖Ca2+内流的调控近来成为研究的热点。但有关Ca2+依赖Ca2+内流在肿瘤细胞特别是肿瘤细胞的侵袭转移过程中的作用还知之甚少，尽管已有研究表明NO在肿瘤转移过程中通过Ca2+依赖过程参与了基质金属蛋白酶的分泌活化机制而促进肿瘤的转移。
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