常用肿瘤显像剂及其临床应用
肿瘤是危害人们生命和健康的主要疾病之一。为提高肿瘤病人的生存率,肿瘤的早期诊断尤为重要。放射性核素肿瘤显像对肿瘤早期诊断有临床应用价值，对于良恶性肿瘤鉴别，复发和残留组织的检测及转移灶的探查有独特的优势。
一、67Ga
67Ga的物理半衰期为78h,生物半衰期2～3周,发射以下能量的γ射线:93keV(40%),184keV(24%),296keV(22%)和388keV(7%)。67Ga在血中的半清除时间约为12h。Ga3+离子在原子半径和电荷方面与铁离子极为相似,可与血浆中的转铁蛋白、组织中的乳铁蛋白及铁蛋白结合,结合的67Ga既不由肾清除,也不进入血管外间隙。临床上多次输血导致血铁负荷过高,转铁蛋白和铁的饱和结合将导致67Ga生物分布的改变,如肝摄取降低,肾放射性增强,血清除增快。肾排泄(注射剂量的10%～30%)主要出现在注药后24h，这是因为枸橼酸镓的排泄不同于与转铁蛋白结合的镓的排泄。在72h显像中不应见肾放射性，若肾持续显影,则表明肾脏有疾患。胃肠道是注药24h后的主要排泄途径,小部分经肝和胆道清除。在延迟显像前应给轻泻药,以清除结肠放射性。67Ga必须无载体，因大量的载体镓会改变67Ga在体内的生物分布,导致骨骼放射性增加。
正常人注射67Ga后24h,肾皮质有放射性浓聚,肝摄取最高，骨髓的浓聚与铁有关。妇女月经期、孕期或哺乳期,乳房有明显放射性,乳汁中亦有67Ga积聚。
67Ga肿瘤阳性显像的剂量为370MBq,全身显像时,10cm/min速度可获得足够的计数。腹部显像时,肝应屏蔽或不在视野内。也可同时进行99Tcm显像,以扣除肝脏放射性。检查腋下时,手臂应举过头顶,以充分暴露腋窝。
67Ga在肿瘤部位的浓集受多种因素影响,如肿瘤分化程度、血运、肿瘤细胞的通透性、肿瘤组织的pH值及铁代谢等。67Ga扫描可以用于霍奇金病的诊断,例如确定肿瘤的大小、范围、部位，评价肿瘤残余组织，监测效果和判断预后。大约90%的霍奇金病治疗前与67Ga有亲和力,而淋巴细胞优势的淋巴瘤(约占10%)则与67Ga的亲和力降低(79%)。67Ga诊断霍奇金病的灵敏度为85%,特异性为90%。SPECT显像诊断纵隔霍奇金病的灵敏度为95%,特异性为90%。霍奇金病患者(75%)比非霍奇金淋巴瘤患者(25%)更常探测到纵隔或肺门淋巴结累及，这种累及常是不对称的。对诊断复发或残余组织,67Ga显像非常有用。诊断肿瘤是否复发,必须作全身显像,因为25%淋巴瘤患者治疗后仍会出现新的病灶〔1,2〕。
原发纵隔病灶的患者中有2/3经治疗后纵隔放射性分布持续异常,但其中仅18%为复发。值得注意的是化疗可抑制肿瘤对67Ga的摄取,因此化疗后至少3周方可进行再次显像。67Ga能被癌组织摄取,但不能被纤维化或坏死的肿瘤组织摄取,残余组织处出现67Ga摄取表明肿瘤细胞仍存活,需进一步治疗。治疗后残余组织仍摄取67Ga表明患者预后差。霍奇金病患者中,治疗后67Ga显像仍阳性者2a生存率从100%下降至60%,在非霍奇金淋巴瘤患者中则为从90%下降至35%。通常化疗患者双侧肺门呈结节样放射性摄取，这种摄取很少与残余淋巴瘤有关,可能为存在炎症或是化疗后的表现。治疗后出现单侧肺门摄取可能为复发，可进行201Tl显像等，以作进一步检查。
67 Ga显像对高度恶性淋巴瘤诊断灵敏度大于85%,对Histiocytic淋巴瘤尤其灵敏(89%)。高度恶性肿瘤患者通常预后较差，低度恶性(慢速生长)肿瘤患者预后虽然好,但是检出灵敏度较低。67Ga诊断高分化淋巴瘤的能力较差(60%),弥漫性大细胞淋巴瘤治疗中67Ga显像持续阳性与预后差有关,而阴性则示预后较好。67Ga还可以进行骨转移灶的监测〔3〕。201Tl显像可提供非霍奇金淋巴瘤更多有用的信息,与67Ga相反，201Tl对低度恶性淋巴瘤的亲和力通常高于67Ga,而在高度恶性肿瘤中则较差(约25%)。评价非霍奇金淋巴瘤,201Tl扫描最好在注射药物后1h进行,此时靶-本底比较高。由于肠道放射性干扰,201Tl显像对腹部盆腔病灶的评价效果较差。
67Ga显像诊断肝细胞癌的灵敏度为85%～90%,大约90%的肝细胞瘤是亲67Ga的,约50%肿瘤部位放射性大于邻近肝区,30%摄取与邻近的肝组织相同,10%摄取小于邻近的肝组织 。因此,需将67Ga显像与99Tcm-硫胶体联合应用,硫胶体显像的“冷区”在67Ga显像中为“热区”,则高度怀疑肝细胞癌。67Ga显像诊断恶性黑色素瘤的灵敏度为85%～90%,约有75%直径大于2cm的病灶是亲67Ga的,直径小于2cm仅20%显示有67Ga摄取,灵敏度和特异性分别为80%和99%。67Ga显像对肺鳞状上皮细胞癌诊断灵敏度最高,而肺腺癌较低,支气管原位癌的诊断灵敏度约为90%。邻近结构的散射干扰降低了纵隔和肝组织病灶的阳性率,小于1.5cm的病灶难以检出。不积聚67Ga的病灶，其恶性的可能性为24%；如肺原发肿瘤和肺外病灶均摄取67Ga，则恶性可能性为90%。
二、131I-或123I-MIBG
MIBG类似去甲肾上腺素和呱乙啶,用于肾上腺髓质和富交感神经的组织显像,可用123I或131I标记,如用123I-MIBG，注射量比131I-MIBG大7倍,这样24h123I的光子流量比131I高10倍,48h则高3倍。123I159keV的光子能量易在γ相机上获得高的空间分辨率，然而2种示踪剂对神经母细胞瘤的诊断效果无明显差异。
MIBG是抗神经原阻断剂,积聚于神经嵴源的肾上腺组织的贮存颗粒中，其摄取量与肿瘤内肾上腺素能神经分泌颗粒量成比例。儿童期肾上腺嗜铬组织较丰富,3岁以后,除交感神经节和颈动脉体外,其余嗜铬组织退变。
正常人131I-MIBG肾上腺显像常不显影,但10%～20%延迟显像有淡影,而且放射性低于肝。30%的正常者可见123I-MIBG肾上腺显影，放射性通常较低,50%的正常人有单侧或不对称显影，此时很难与嗜铬细胞瘤相鉴别。单侧摄取低于或等于肝放射性,则嗜铬细胞瘤的可能性分别为10%和33%。31%的正常肾上腺放射性摄取亦小于或等于肝放射性,而大多数嗜铬细胞瘤放射性则高于肝(80%)〔4〕。肝的131I-MIBG摄取与血浆儿茶酚胺水平成反比,腮腺、甲状腺也可见有少量摄取。大多数131I-MIBG(约85%)在尿中未经代谢而排泄,1%～4%经粪便排泄,全身半衰期为24h,但示踪剂在交感神经组织中滞留时间较长。
分别静脉注射18.5MBq131 I-MIBG或111～370MBq123I-MIBI后1～3d显像,用Lugols溶液封闭甲状腺,连续5～6d,肾上腺髓质的吸收剂量为2.7×10-8Gy/Bq。干扰MIBG摄取的药物有：可卡因、脱甲丙咪嗪、盐酸去甲麻黄碱、儿茶酚胺激动剂、利血平、抗精神病药、钙通道阻滞剂和肾上腺素能阻滞剂等，检查前这些药至少停用1周。
嗜铬细胞瘤可发生于肾上腺髓质、交感神经节、旁交感神经节以及其他部位的嗜铬组织。病人表现为高血压(40%),伴有头痛、出汗、心悸、体重减轻和高血糖。0.05%的高血压病人患嗜铬细胞瘤。嗜铬细胞瘤10%是恶性的,10%是双侧的,10%发生在儿童,10%在肾上腺外。嗜铬细胞瘤可与某些疾病并存,如:多发性神经纤维瘤、神经多发性血管母细胞瘤(10%可为嗜铬细胞瘤)、Carney综合征等。肾上腺外病灶成人占10%,儿童占30%。肾上腺外病灶通常位于腔静脉旁、主动脉区或Kerkandl器官旁的腹膜外交感神经节处。
CT诊断出的嗜铬细胞瘤均＞3cm,表现为软组织密度且中心坏死,可完全呈囊性,钙化则不常见。MRI检查中Tl图像上病灶强度通常稍弱于肝,而T2图像则强度增加。有时,病灶不均匀,强度与肝相同或低于肝。通常这些病人不做血管造影,以避免激发高血压。
131I-MIBG诊断嗜铬细胞瘤的灵敏度为86%,特异性为95%～99%,对生化指标提示嗜铬细胞瘤者,CT或MRI对肾上腺内肿瘤诊断较好,但对肾上腺外肿瘤(约占病灶的10%)的诊断要比MIBG差〔5〕。MRI检查T1图像上嗜铬细胞瘤灶处有一个强的信号,类似于或稍低于肝,但在T2图像中,信号更为增强。但如病灶存在坏死,约20%以上的病灶T2图像呈不典型表现〔6〕。约1%的嗜铬细胞瘤是囊性的,但这些病灶仍具分泌功能,能摄取131I-MIBG。
神经母细胞瘤是最常见的婴儿和儿童的颅外恶性肿瘤。约50%的患儿小于2岁,90%在8岁前发现,男性患儿略多于女性。60%的患者发现有转移灶,骨骼是最常见的转移部位(60%),也可能转移至淋巴结(40%)、肝和颅内。预后与患者的年龄(小 于1岁预后好)和肿瘤恶性程度有关。偶尔病灶可转化为良性神经节瘤(0.2%的病例)。原发性成神经细胞瘤75%位于腹腔内,约10%的患者为双侧,原发性肾上腺病灶的预后比肾上腺外病灶差。131I-MIBG显像诊断神经母细胞瘤的灵敏度可达90%或以上，特异性为100%〔7〕,且用于骨转移和骨髓病变的诊断较准确。131I-MIBG可浓聚在正常肝中,小病灶常显示不清楚〔8〕,应用SPECT可提高诊断准确性,但123I-MIBG不增加病灶的探测率〔9〕。
三、201Tl
201 Tl主要积聚在肿瘤活细胞内,在含炎性细胞的结缔组织内也有少量积聚,而坏死组织则不浓聚201Tl。201Tl在肿瘤内的浓聚是多因素的,包括血流、肿瘤活性、钠-钾ATP酶系统、非能量依赖性转运系统、钙离子通道系统和细胞膜通透性等。201Tl的摄取不受类固醇、化疗或放疗的影响,但放疗和化疗可抑制67Ga的积聚。治疗前测定肿瘤对201Tl的亲和力是判断治疗反应的重要因素。201Tl肿瘤显像的最佳时间是注药后20～60min,淋巴瘤则为注药后3h，因此时201Tl病灶与本底比值较高。一般剂量为111～148MBq。正常情况下201Tl分布在侧脑室脉络丛、泪腺、甲状腺、心肌、肝、脾、肾、肠等,肌肉摄取均匀,骨髓无放射性,愈合伤口处有少量放射性摄取。201Tl的清除较慢,生物半衰期10d。201Tl诊断肿瘤的灵敏度为100%,组织细胞增多症、良性骨肿瘤、应力性骨折和炎症患者可出现假阳性。
静脉注药后30min,可进行原发性神经肿瘤显像，已表明示踪剂在中枢神经系统肿瘤中清除迅速，如仅行延迟显像,可致漏诊。正常脑组织从脑脊液中摄取示踪剂,并与神经元活性有关,白质中几乎无201Tl摄取。201Tl不能透过完整的血脑屏障,血脑屏障的破坏不是影响原发性中枢神经系统病灶积聚201Tl的唯一原因,脑梗塞灶可少量积聚201Tl。201Tl在中枢神经系统肿瘤中的摄取同样也依赖于钠-钾泵的ATP酶活性,以及存活的肿瘤细胞中经K/葡萄糖复合转运系统激活的膜转运蛋白〔10〕,其在残留、复发肿瘤中的聚集与肿瘤的恶性程度和存活的肿瘤细胞体积成正比。201Tl也积聚在诸如脑膜瘤和垂体腺瘤等良性肿瘤中〔11〕,在放射坏死的肿瘤中其集聚很少或阴性。甾醇类激素的给予不影响其摄取。脑部病灶的阳性与否很大程度上依赖于病灶大小和位置,小于2cm、位于中央或近颅底或近血管结构的病灶可漏诊。201Tl显像诊断恶性神经胶质瘤和脑膜瘤有高的灵敏度,而垂体瘤和蝶鞍旁肿瘤、低度恶性神经胶质瘤、脑干瘤的灵敏度较低,后窝肿瘤和听神经瘤的灵敏度介于两者之间。幕下病灶(如成神经管细胞瘤)不易诊断,这可能与病灶恶性程度较低有关。病灶处放射性定量评价更有帮助,多数神经系统肿瘤与正常脑组织的放射性比值大于2.5,小于1.5则提示为良性病灶〔12〕，特别有助于未经治疗病灶的诊断,但评价经治疗的肿瘤则不可信。
此外，201Tl显像还有助于中枢神经系统淋巴瘤(发病率30%)和弓形体病(发病率60%)的诊断。淋巴瘤对201Tl亲和力高,而弓形体病感染则仅有轻度的摄取。中枢神经系统淋巴瘤病灶的摄取比值通常大于2.5〔13〕。201Tl显像对如神经胶质瘤残余病灶与术后或放疗疗效监测是有意义的。与对侧正常脑组织相比,病灶侧201Tl摄取增加高度提示复发,而坏死和炎症感染灶很少显示摄取〔14〕。
有时，201Tl与99Tcm-HMPAO联合显像可证实或排除肿瘤复发。201Tl摄取以对侧相应部位作比较,而99Tcm-HMPAO的摄取以小脑放射性作比较,肿瘤复发者201Tl显像T/NT一般大于3.5,如201Tl显像放射性比值为1.1～3.4,而病灶与小脑的99Tcm-HMPAO放射性比小于0.5,则可排除肿瘤复发。如201Tl比值为1.1～3.4,而99Tcm-HMPAO比值大于0.5,则肿瘤复发不能完全排除〔15，16〕。
201Tl用于诊断甲状腺癌的优点有:比131I吸收剂量低,检查前患者无需停用甲状腺激素，另外有利于探查约25%分化好的甲状腺癌转移灶和无碘摄取功能的复发病灶的诊断。201Tl显像诊断甲状腺癌转移灶的灵敏度为35%～95%,但应注意甲状腺癌对201Tl的摄取并非特异，其对肺、骨和对侧膈下转移灶的诊断灵敏度低于131I扫描。而对大嗜酸性细胞甲状腺癌131I扫描持续阴性、甲状腺球蛋白水平升高、131I扫描阴性者201Tl显像是有用的。
在探测原发性骨肿瘤累及范围和随访化疗的效果方面,201Tl比99Tcm-MDP和67Ga更精确,因前者在骨愈合部位无放射性沉积。对化疗有组织学反应的骨肉瘤患者，其肿瘤部位的201Tl摄取明显降低。研究表明,术前化疗后坏死大于90%的患者预后较好,而201Tl显像可用于评价坏死程度〔17〕。一些良性病灶包括骨折也可出现放射性集聚，Pagets病、骨纤维发育不良和急性骨髓炎均有明显的201Tl摄取。201Tl也可用于软组织肉瘤的评价。病灶处201Tl的摄取在注药后1h达到最大,病灶与肌肉的比值大于3.1可诊断为肉瘤,而感染或炎症灶的比值则小于1.0。在评价淋巴瘤方面,67Ga显像优于201Tl显像。铊对低度恶性霍奇金病没有高的亲和力(67Ga对其亲和力也低)，在高度或中度恶性淋巴瘤中的摄取是可变的,但这些病灶67Ga摄取增加却是明显的。201Tl对纵隔残余病灶的评价是有益的，因为正常情况下，纵隔不摄取201Tl。胃肠道分泌201Tl限制了其用于腹部病灶的诊断〔18〕。
乳房摄片常为乳腺癌的初筛方法,但有时鉴别良恶性病灶有一定困难。研究表明,良性病灶很少摄取201Tl。201Tl显像对鉴别乳房良恶性肿块的灵敏度为67%～96%,特异性为91%～93%，但对发现腋下淋巴结转移的灵敏度仅为50%～60%。病灶大小对检查的灵敏度有重要影响,有研究表明,对大于1.5cm的病灶201Tl显像灵敏度为87%,小于1.5cm的病灶灵敏度仅为20%〔19-21〕。
四、99Tcm-MIBI
99Tcm用于闪烁显像与201Tl比较有许多优点,99Tcm-MIBI已显示出对多种肿瘤有诊断价值。
99Tcm-MIBI可用于评价中枢神经系统肿瘤。99Tcm-MIBI的摄取标志线粒体的氧化能力，与线粒体标志物苹果酸脱氢酶有关。病灶经化疗后99Tcm-MIBI摄取降低,这反映了肿瘤细胞线粒体氧化能力受损。但是由于脉络丛也摄取99Tcm-MIBI，且不能被高氯酸盐阻滞,限制了其在中枢神经系统肿瘤显像中的应用。
99Tcm-MIBI用于乳房癌的诊断,对＞1.5cm的病灶,灵敏度大于201Tl,99Tcm-MIBI的常用剂量为740MBq,灵敏度为83%～96%,特异性为72%～100%,阴性预测值为95%～97%。纤维腺瘤、上皮组织增生和乳房纤维囊性变可出现假阳性〔22〕。小于1cm或不能触摸到的病灶大多呈假阴性。目前的研究证实，对于不能触摸到的病灶99Tcm-MIBI的灵敏度为64%～67%〔23〕。99Tcm-MIBI对腋窝淋巴结转移的诊断不够精确,灵敏度仅为50%～60%〔21，22〕,虽然也有灵敏度高达84%的报道〔24〕。
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