大肠癌辅助化疗进展
摘要: 辅助化疗是大肠癌综合一个密不可分的部分。本文对辅助化疗的适应证、以5-FU为基础药物的化疗方案和疗效、给药途径等方面进行全面的综述，为辅助化疗前景提供临床指导。
近半个世纪来，尽管麻醉学及外科手术学有了很大进步，但大肠癌的生存率仍未有较大提高。DukesA、B1期5年生存率为85％～90％，DukesB2为75％～80％，DukesC仅为25％～30％。大约33％的病人会出现复发，近半数病人死于转移［1］。大肠癌的治疗是以手术为主的综合治疗，根治术后的化疗即辅助化疗是大肠癌综合治疗的一个重要组成部分。辅助化疗的机理在于用化疗控制减灭根治术后的残留病灶。术后机体荷瘤减轻，远处微小转移灶的增殖导致其对化疗的敏感性增高，同时化疗也有利于减少抗药克隆产生［2］。
一、辅助化疗适应证
大肠癌化疗临床试验始于50年代，当时将氮芥和噻替哌应用于术中，术后未取得任何临床疗效。60年代中后期的美国退伍军人肿瘤外科研究组（VASOG）及70年代中央肿瘤研究组（COG）均发现辅助化疗有助于提高无病生存期，特别是对于有淋巴结受累的大肠癌。对DukesC期结肠癌，辅助化疗能提高5％～25％无瘤生存率（DFS）和总生存率（OS）［3］。对DukesB期结肠癌的化疗目前仍有争议，近来有较多资料认为，辅助化疗对于具有高危复发因素的DukesB2结肠癌（如伴有肠梗阻、穿孔、周围脏器受累、核异倍体及高增殖指数、青年）有疗效。美国肠和乳腺外科辅助治疗研究组（NSABP）1996年综合其C-01、02、03、04的大规模临床试验结果认为，辅助化疗对于DukesB期结肠癌病人至少能受到与DukesC期相同的疗效［4］。直肠癌的大多数临床试验也认为，辅助化疗对DukesB2、B3、C期病例确有疗效。对直肠癌的治疗，放化疗密不可分，辅助化疗不但可以起到减灭微小转移灶的作用，而且能起到增加放射敏感性的作用［5］。放化疗结合能显著提高根治术后直肠癌病人的无瘤生存率和总生存率。
大肠癌病人如不参与临床试验，推荐以下治疗标准［6］，①DukesA、B1：随访；②DukesB2、B3：根据病例复发危险度进行个体化的辅助化疗（直肠癌应配合放疗）；③DukesC：以5-FU为基础药物的6疗程正规化疗（直肠癌应配合放疗）。
二、以氟脲嘧啶为基础药物的化疗方案和疗效
5-FU应用于大肠癌临床治疗已有40余年，是治疗大肠癌最有效的药物。Buyse等综合了先前所有随机对照辅助化疗资料认为，以5-FU为基本药物的化疗确能提高生存率，尽管这种差异较小，并且需要大样本才能体现出来（死亡差异度为0．83）。一般认为DFS和OS仅能提高5％～10％。5-FU为周期特异性药物，在人体内转化为其活性代谢物抑制胸腺嘧啶苷酸合成酶，阻断胸腺嘧啶脱氧核苷形成，干扰DNA形成，主要杀灭增殖周期S期细胞。以往有研究采用口服方法给药，认为无助于提高无瘤生存率和生存率，因为5-FU在每个病人的生物利用度有较大差异，缺乏可比性。日本结直肠癌化疗组认为，采用口服5-FU化疗方案对于DukesB、C期直肠癌能提高生存率10％～15％，对于DukesC期的结直肠癌也取得了相同效果［7］。通过静脉给药，目前有两种方案，即静脉滴注、静脉注射。5-FU的半衰期短（8～20分钟，平均16分钟），滴注可以维持有效血药浓度，增加S期肿瘤细胞的暴露，发挥更好的瘤细胞减灭作用。在大肠癌治疗过程中滴注，5-FU不但可以加大剂量，同时还可以减轻骨髓抑制等副作用。实际上在对转移性大肠癌病人治疗中也证实较静脉注射的有效率高，生存时间长［8］。近年来更倾向使用静脉滴注。理论上认为术后化疗越早越好，但术后围手术期化疗经常受各种因素的制约，绝大多数临床试验于术后4周内开始。
（一）MOF方案
将5-FU、长春新碱、甲基亚硝脲（Me-CCNU）联用，即MOF方案。NSABP的C-01试验认为MOF方案能显著提高无瘤生存率及总生存率，单纯手术组的复发危险、死亡危险分别为辅助化疗组的1．29和1．31倍，而随后进行的C-03试验证实，5-FU加叶酸（LV）化疗组较MOF化疗组疗效好。MOF方案不仅毒副作用大，而且在治疗过程中有引起白血病的危险，在结肠癌的辅助化疗中已为5-FU加LV方案及5-FU加LEV所替代。对于直肠癌，NSABP的R-01也得 出与C-01相同的结论。随后的NCCTG794751和NC-CTG864751、GITSG7189研究均否定Me-CCNU在MOF方案中的作用。直肠癌标准辅助化疗方案未确立，但5-FU加LV方案已趋于主流。
（二）5-FU加LV联合化疗方案
lV为近20年来发现的最有效的生物调节剂，其通过与5-FU在体内的活性代谢物———氟脲嘧啶脱氧核苷酸（FDUMP）和胸苷酸合成酶（TS）形成稳定的三重复合物，抑制DNA的合成，进一步增强5-FU的疗效。在对DukesD期的病例治疗过程中发现其有效率较单用5-FU提高1倍（23％∶11％，P＜0．05＝。应用于辅助化疗，所有的大规模临床试验均认为此方案有效。争论的焦点在于联用大剂量LV（＞200mg／m2），还是用小剂量的LV（20mg／m2）。INT-0089对照试验认为，联用大剂量LV与小剂量LV无疗效差异（平均随访期大于4年）。NSABPC-03发现，5-FU加用大剂量LV组较对照组（MOF组）分别能提高无瘤生存率和总生存率9％和7％。而MayoClinic为代表采用低剂量LV治疗组研究也发现无瘤生存率和总生存率提高14％和12％，差异均有显著意义或极显著意义［9］。一般认为，大剂量LV毒副反应较大。但也有资料认为白细胞减少、中性粒细胞减少及口炎均以小剂量LV多见。近年来更倾向于联合应用大剂量LV，术后应用6个疗程方案［10］。
（三）5-FU加左旋咪唑联合化疗方案
nCCTG报道5-FU与左旋咪唑（LEV）合用治疗DukesB2、C结肠癌较单纯手术组无瘤生存率提高。之后的INT0035证明此方案能提高DukesC期无瘤生存率17％、总生存率13％，对于DukesB2期则能提高无瘤生存率8％［11］。1990年，美国NCI调查会议将此方案列为DukesC期大肠癌的标准辅助化疗方案，对于DukesB2则推荐使用［11］。近年来有不少资料对于LEV作用提出质疑［15］。①LEV在血中达到的浓度并无免疫刺激作用。②LEV在细胞内达到的浓度并不能起到抑制磷酸水解酶而提高5-FU药效的作用。③LEV通过刺激瘤细胞HLA-1抗原表达从而使其被免疫系统识别和消灭至今缺乏依据。④大规模临床随机对照试验对其在DukesC结肠癌辅助化疗中作用的肯定，可能是仅仅达到了满足试验的足够病例数、足够的治疗周期和5-FU剂量强度，与LV的作用无关。较多资料认为5-FU与LEV方案至少与5-FU联用LEV方案疗效相同。LV与LEV同属调节剂，三药联合方案能否比两药联合方案有更高疗效尚未不明确，INT0089报道5-FU加IEV方案与5-FU加LV方案及三药联合方案无疗效差异［12］。相应的直肠癌手术后化疗INT0114研究也得出相同结论，而毒副反应在三药联合方案显著上升［13］。
其他如卡介苗素（BCG）和干扰（IFN-α）作为免疫调节剂尚有争议。IFN-α加入至以5-FU为基础药物的化疗方案中能提高DukesD期病人的有效率，但同时也增加了毒副反应。其他有研究将甲氨喋呤、丝裂霉素、顺铂应用于DukesD病人，在取得一定有效率的同时也带来了严重的副反应。5-FU的前药物（pro-drug）在体内代谢为5-FU从而发挥作用，日本有报道卡莫氟（camofur，HCFU）较单纯手术组能提高14％的无瘤生存率，Nakazato等报道应用优福定（UFT）也取得较好疗效。最近的荟萃分析进一步对5-FU衍生物疗效作出肯定［14］，但1年长期口服5-FU衍生物的实用价值尚待进一步探讨。
三、给药途径探讨
（一）门脉灌注化疗
近半数根治术后的病人发生肝转移而导致治疗的失败。不少研究将门脉灌注化疗（portalveininfusion，PVI）应用于辅助化疗，以期减灭微小转移灶，降低肝转移率，提高生存率。结果发现确能提高无瘤生存率和总生存率（5％～25％），降低年死亡率10％～15％。但同时发现PVI并不能降低远处转移的发生［15］。最大的临床对照试验NSABPC-02发现PVI治疗组的肝转移较单纯手术组多（49∶46）。提示以5-FU为基础药物的PVI之所以有效主要在于其应用于围手术期和持续滴注，而与给药途径无关。PVI临床随机对照试验正在进行中（预期总病例数达8000），以期通过更大规模的试验，对PVI的作用作出评估。
（二）腹腔化疗
大肠癌术后的腹腔内转移是治疗失败的第二位原因。腹腔内化疗能在腹腔内产生较静脉给药高200～400倍的浓度，而化疗药物通过腹膜吸收回流至门脉、淋巴管到肝脏，产生与门脉给药相当的浓度，又有利于减灭腹腔微小转移灶，从而提高疗效。Sugarbaker等报道，腹腔化疗较静脉化疗能明显减少腹腔内转移，但不能提高生存率和降低肝转移率。
kelson等报道腹腔静脉联合化疗，经过24个月随访，24／28例病人未出现复发或转移［16］。目前尚缺乏大规模临床随机试验阐明腹腔化疗的具体疗效。
四、展 望
以往辅助化疗的药物疗效难以令人满意，新抗癌药正在研究探索中。喜树碱Ⅱ（irinotecan，CPT-11）为一真核细胞内拓扑异构酶抑制剂，应用于临床可获与5-FU加LV方案相同有效率，且对5-FU加LV方案耐药的病例仍有效。在Ⅱ期临床试验中，对未化疗病人及经治疗病人分别取得15％～32％和22％～25％的有效率［6］。喜树碱Ⅱ作用机理与5-FU不同，有研究将CPT-II与5-FU联合应用，疗效待进一步评估。草酸铂（oxaliplatin）为一双氨基环已烷铂类化合物，属烷化剂。单用仅有10％的有效率，而与5-FU及LV合用则有53％～59％有效率［17］。ZD1694（tomodex，raltitrexed）为胸苷酸合成酶（TS）的抑制剂，反应率为20％，稳定期、生存时间均可与5-FU加LV方案相比，且副作用较少。新的制剂应用于辅助化疗，尚需要经过一定规模的临床试验。
总之，大肠癌辅助化疗虽已取得一定进展，但不同的给药途径、不同的药物方案、不同的给药方法对病人的疗效有待进一步研究。另一方面正着眼于联合疗法和新疗法。正在进行直肠癌术前放化疗与术后放化疗的对比（INT0147、NSABPR-03），将单克隆抗体疗法应用于临床（有报道能提高15％的生存率）及抗肿瘤疫苗应用于术后辅助治疗。新的化疗药物如（CPT-Ⅱ、Oxaliplatin、ZD1694）也是今后辅助化疗研究的一个重要方向。
参 考 文 献
1 ZaniboniA．JClinOncol，1997，15（6）：2432～2441
2 PretumRT．CancerRes，1991，51：2～4
3 SteeleG．WorldJSurg，1995；19：241～245
4 MamounasEP，RocketteH，JonesJ，etal．ProcAmSocClinOncol，1996，15，461
5 CohenAR．CurrProblSurg，1997，8：623～642
6 LabiancaR，PessiMA，ZamparelliG．Drugs，1997，53（4）：593～607
7 ThecolorectalcancerchemotherapystudygroupofJapan．JpnJClinOncol，1995，25：91～103
8 BleibergH．SeminOncol，1996，23（1）：42～50
9 O’ConnellMJ，MailliardJA，KahnMJ，etal．JClinOncol，1997；15（1）：246～250
10 O’ConnellMJ，LaurieJA，KahnM，etal．JClinOncol，1998；16（1）：295～300
11 NIHConcensusConference．JAMA，1990；264：144～145
12 HallerDG，CatalanoPJ，MacdonaldJS．ProcAmSocClinOncol，1996；15：211
13 Teppe rJ，O’ConnellMJ，PetroniG，etal，ProcAmSocClinOncol，1996；15：210
14 SakamotoJ，HamadaC，Kodaira，S，etal．ProcAmSocClinOncol，1997；16：943
15 Liverinfusionmeta-analysisgroup．JNatlCancerInst，1997；89：497～505
16 KelsenDP，SalzL，CohenAM，etal．Cancer，1994；74：2224～2233
17 LeviF，ZidaniR，VannetzelJM，etal．JNatlCancerInst，1994；86：1608～1617
