霍奇金病治疗的新趋向
1 霍奇金病面临的新挑战 50年代以来高能射线和化学的应用与，使霍奇金病由不治之症成为可治愈性肿瘤。早期(Ⅰ、Ⅱ期)90%和晚期(Ⅲ、Ⅳ期)60%～70%患者可治愈。但对大量生存患者的长期随访结果表明，放、化疗的远期并发症成为这些患者的重要死因或影响生存质量的重要因素。
Ferme等［1］统计14 000余例霍奇金病患者，15年死亡率较普通人群高31.0%，死亡原因中第二肿瘤占38.0%，感染占21.0%，急性心肌梗死占13.0%。另据12 411例15年随访结果［2］：第二肿瘤发生率11.5%，其中实体瘤7.5%，急性白血病2.2%，非霍奇金淋巴瘤1.8%。放射治疗常见第二肿瘤为乳腺癌和肺癌，睾丸照射2 Gy、卵巢照射2～10 Gy可引起不育。放疗还引起心、肺损害，身体发育不良，脑发育障碍。化疗所致远期并发症，MOPP(氮芥、长春新碱、丙卡巴肼、泼尼松)方案常并发急性非淋巴细胞白血病，10年发生率1.5%～3.0%，男性不育100.0%(10.0%可能恢复生育能力)，女性闭经约50.0%。ABVD(阿霉素、博来霉素、长春新碱、达卡巴嗪)方案并发心力衰竭2.0%～18.0%，肺损害(主要为肺纤维化)1.0%～6.0%，心肌梗死较普通人群增加3倍。以上化疗并发症的发生率与氮芥、甲基苄肼、阿霉素、博来霉素等的累积量有关。可见，霍奇金病特别是早期霍奇金病面临降低远期并发症和改善生活质量的新挑战。
2 早期霍奇金病治疗的新观点和新变化 面对新的挑战，临床医师在提高疗效的前提下，研究如何通过减少放射剂量、缩小照射范围、适当调整化疗方案和合理的放化疗综合治疗，减少远期并发症和改善生活质量。
2.1 减低放射剂量：60年代Kaplan等50年代千伏X线的治疗资料提出了霍奇金病肿瘤根治性照射剂量40～44 Gy及扩大野照射(次全淋巴结照射，STNI)和全淋巴结照射(TNI)的放射治疗基本原则，成为霍奇金病治疗的里程碑。90年代以来Vijayakumar等［3］分析60年代以来百万伏特X线的治疗资料得出达到照射野内肿瘤控制率98.0%，亚临床灶肿瘤照射量为32.4 Gy,＜6 cm肿瘤照射量36.9 Gy,＞6 cm肿瘤照射剂量37.4 Gy。德国霍奇金病研究协作组(GHSG)HD1临床研究［4］，治疗高危组临床分期(CS)Ⅰ、Ⅱ期患者共146例，COPP(环磷酰胺、长春新碱、丙卡巴肼、泼尼松)-ABVD交替化疗各两周期后予扩大野照射并随机分为照射剂量40 Gy组、30 Gy组、20 Gy组(巨块病灶为40 Gy)。治疗完全缓解(CR)率分别为92.0%、92.0%和94.0%，4年生存率分别为80.0%、93.0%和94.0%，复发率分别为11.0%、5.0%和11.0%，以上各组结果差异均无显著性。另外，GHSG组的HD4研究治疗低危组病理分期(PS)Ⅰ、Ⅱ期患者377例随机分为扩大野照射40 Gy组和扩大野照射30 Gy(病灶野40 Gy)组，两组CR率分别为97.0%和98.0%，6年生存率93.0%及95.0%，两组结果差异无显著性［5］。以上临床研究说明早期霍奇金病肿瘤放射剂量可能适当降低，而不影响疗效。
2.2 缩小照射范围：Noordijk等［6］报告CSⅠ、Ⅱ期低危组患者分为STNI组(130例)和化疗加斗篷野照射组(120例)，两组3年无复发率分别为81.0%和79.0%，3年总生存率为99.0%和100.0%，差异均无显著性。新近米兰研究组报告［7］CSⅠ、Ⅱ期高危组患者先予ABVD化疗4个周期，后随机分为病灶野照射组和STNI组进行比较研究，结果4年无疾病进展率分别为95.0%和94.0%，差异无显著性。以上结果说明化疗加病灶野照射可能取代扩大野照射，而大大缩小照射的范围。
2.3 合理的放、化疗综合治疗：1970年Stanford研究组［8］比较STNI治疗组与6周期MOPP化疗加病灶野放疗，说明MOPP化疗与扩大野照射对控制亚临床病灶同样有效。但MOPP化疗可引起不育及急性白血病。欧洲肿瘤治疗研究协作组(EORTC)采用远期毒性较小的EBVP方案(表阿霉素、博来霉素、长春花碱和泼尼松)6个周期加病灶野照射组与STNI单独放疗组治疗CSⅠ期及Ⅱ期患者，随机比较6年无事故生存率 分别为90.0%及80.0%(P=0.02)［9］。为说明适当化疗后放射野可缩小为病灶野，1993～1998年GHSG进行HD8临床研究，1 050例CSⅠ、Ⅱ及ⅢA期患者经COPP-ABVD交替化疗各2个周期后，随机分为扩大野照射组和病灶野照射组。阶段总结685例，两组疗效相同。Milan和Vancouver研究组［7，10］分别报告应用短期(2～4周期)ABVD化疗加病灶野放疗治疗114例及98例CS ⅠA、ⅠB及ⅡA患者，取得良好疗效。中数随诊时间38个月及31个月，无病生存率为94.0%及100%。上述临床研究提示综合治疗中化疗可能清除亚临床病灶，并可安全地适当减少病灶野照射量。采用ABVD方案可避免第二肿瘤和不育并发症，短期化疗(2～4周期)还可减少ABVD的心肺毒性。
上述临床治疗观点和方法尚待更长时间的临床实践检验。早期霍奇金病治疗急待回答的问题是确定最适宜的放射范围和放射剂量；寻求最适宜的化疗方案(药物和剂量)；以及如何合理的综合应用放化疗。
儿童霍奇金病治疗的成功经验令人鼓舞［11］。20年来德国、奥地利儿童霍奇金病研究组有计划分阶段研究，制定出成功的放化疗综合治疗策略：缩小放射野、适当减少照射剂量、选用远期并发症少的化疗药物进行短期化疗。以HD87方案为例，先进行2周期OEPA方案(长春新碱、依托泊甙、泼尼松和阿霉素)，后予病灶野照射30～25 Gy，治疗早期儿童霍奇金病长期生存率99.0%，无事故生存率85.0%。观察14年无第二肿瘤、心肌病和生殖功能异常发生。儿童霍奇金病的成功经验为成人早期霍奇金病的治疗提供了借鉴并展示了前景。
此外，值得说明的是据EORCT的H6F研究报告比较临床分期患者给予STNI加脾区照射组与经剖腹探查后按病理分期进行放疗组，两组6年无疾病进展率分别为78.0%和83.0%(P＞0.05)，6年生存率为93.0%和89.0%，剖腹探查组因手术并发症死亡，使生存率下降［4］。基于上述研究结果及前全身化疗的早期应用，已对剖腹探查不再做为常规分期检查方法取得共识。
3 晚期霍奇金病治疗的进展 晚期(Ⅲ、Ⅳ期)霍奇金病的治疗仍以联合化疗为主，60年代MOPP方案问世后约50.0%晚期患者可治愈，70年代后出现了ABVD、MOPP(或COPP)-ABVD交替方案及MOPP/ABV杂交方案等。20年临床实践表明ABVD及MOPP方案仍是治疗晚期霍奇金病的标准方案。CALGB等协作组的临床随机研究表明，ABVD方案或MOPP(COPP)-ABVD交替方案的疗效及不良反应均优于MOPP类方案［12］。MOPP/ABV(阿霉素、博来霉素、长春花碱)杂交方案于8天内给予全部细胞毒药物，疗效并未提高，但毒性却明显增加。
ABVD或MOPP-ABVD方案用于晚期霍奇金病治愈率约65.0%，尚不令人满意。近年Stanford组应用Stanford Ⅴ方案(阿霉素、长春花碱、氮芥、长春新碱、博来霉素、依托泊甙和泼尼松)共3个周期(12周)完成化疗，并对＞5 cm的原有病变给予病灶野照射(36 Gy)，共治疗113例，5年无失败生存率89.0%，总生存率94.0%［13］。GHSG组采用强化的BEACOPP方案配合G-CSF治疗60例晚期患者，30个月无病生存率93.0%［14］。
临床观察化疗后复发常见于原有病灶，特别是淋巴结部位病灶。许多临床研究尝试加用病灶野辅助放疗，限于病例数较少、治疗方案不统一，尚未证明辅助放疗对生存率改善有何裨益。EORTC报告 130例原有病变包括纵隔等巨块病灶经化疗达部分缓解后接受病灶野放疗，尽管尚残存小病灶，4年无病生存率达88.0%。美国NCI回顾分析具有纵隔巨大肿块的Ⅱ期患者，单独应用MOPP治疗失败率50.0%，联合放疗后失败率降为20.0%。目前对具有巨块病变，特别是纵隔巨块采用综合治疗已取得共识。
23个肿瘤中心组成国际协作组分析5 141例晚期霍奇金病患者的预后因素［15］，结果表明年龄≥45岁、男性、Ⅳ期、清蛋白＜40 g/L、血红蛋白＜105 g/L、白细胞≥15×109/L、淋巴细胞计数＜0.6×109/L或白细胞分类淋巴细胞＜0.08为预后不良因素。每一因素可降低肿瘤5年控制率7.0%～8.0%。上述预后指数有助识 别低危或高危患者，指导选择不同强度的联合化疗方案，使治疗个体化、合理化。临床正在研究对某些高危患者早期选用大剂量化疗及自体造血干细胞移植治疗。
综上所述，霍奇金病应采用最合理的并且也应是痛苦最小、最的治疗方案，不仅使患者长期生存而且得到最好的生活质量(最少的远期并发症)，这是霍奇金病也是肿瘤治疗临床发展的新方向。
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