IgA肾病的治疗进展

                                        作者：李占亭 杨洁 孙脊峰 杜德伟 刘丽丽 王莉

【摘要】  　　IgA 肾病是最常见的原发性肾小球疾病，由于其发病机制尚未明确，目前仍无特异性药物. 临床上的治疗目标是有效降低蛋白尿,控制血压和(或) 高尿酸并减少肾组织进一步损伤,维持肾功能稳定. 对反复发作的镜下血尿患者，扁桃体切除术作为治疗的一种手段；对单纯性血尿和病理改变较轻者，主要加强随访观察；对于有尿蛋白和(或)高血压的缓慢进展的IgA肾病，血管紧张素转化酶抑制剂和血管紧张素受体拮抗剂可用于大部分病例，必要时可使用糖皮质激素，也可应用细胞毒性药物或吗替麦考酚酯等免疫抑制剂进行治疗；病情进展较快的高危患者，可用糖皮质激素冲击治疗，或使用细胞毒药物或免疫抑制剂等强化治疗.

【关键词】  IgA肾病 治疗

     0引言

    IgA肾病（IgA nephropathy，IgAN）为一免疫病理诊断，指IgA或以IgA为主的免疫球蛋白在肾小球系膜区以及毛细血管袢呈弥漫颗粒状或团块状沉积所引起的一系列临床及病理变化［1］. 除IgAN外，一些全身性疾病也可合并IgA在肾小球系膜区沉积并引起相应的临床症状，如：系统性红斑狼疮，过敏性紫癜等. IgAN常见于青壮年（20~30岁高发），男性较女性多见，不同的地区发病率差异较大，临床表现不同，预后亦不相同. 最多见为发作性肉眼血尿和显微镜下血尿，60％的IgAN患者有蛋白尿，但多合并有显微镜下血尿，单纯的蛋白尿是比较少见的. 大约有5％的患者表现为肾病综合征. 在发病初期，高血压并不常见，且多为轻中度血压升高［2］. 有不足5％的患者表现为急性肾衰竭，而引起急性肾衰的原因有两个：其一为新月体IgAN，发生急性严重的和炎症反应导致肾小球新月体形成，另外一个原因是由于严重的肾小球源性血尿导致管型形成，肾小管阻塞所致，而肾小球的损害较轻［1］. 目前认为部分IgAN可能缓慢进展导致慢性肾功能损害，最终导致终末期肾病（end?stage renal disease ，ESRD）. 在出现首发症状后，每年有1.5％的IgAN患者进展为ESRD. 反复发生的显微镜下血尿以及光镜下的微小病变常提示患者预后较佳［1］. 而患者的性别、种族以及血清中IgA的浓度以及IgA沉积的多少和肾小球系膜区同时有IgG, IgM或C3沉积与患者的预后无关［1］.

    对于IgAN的治疗目前还存在很大的争论，也尚无可将沉积的IgA从肾小球系膜区清除的有效办法. 大多治疗手段均是直接针IgA沉积后导致的免疫和炎症反应. 关于IgAN的治疗应根据患者的临床表现和病理分型的不同而有所不同，我们就近几年IgA肾病的治疗进展做一综述.

    1反复发生的镜下血尿

    有黏膜感染（最常见的是呼吸道感染）等前驱症状的IgAN多表现为反复发作的显微镜下血尿，有一定的自限性，无需特殊治疗. 在一少部分患者，由于细菌性扁桃体炎再发会导致显微镜下血尿反复发生，可行扁桃体切除术. 扁桃体切除不仅有助于预防显微镜下血尿的发生，而且部分学者认为可能还有较长时间的肾脏保护作用. 因此有研究者将扁桃体切除术作为治疗IgAN的一种手段. Sato等人的研究为扁桃体切除术的有效性提供了进一步证据，他们将70例成年IgAN患者（血清肌酐≥15 mg/L）随机分为三组：一组接受糖皮质激素和扁桃体切除术治疗，一组接受糖皮质激素治疗，最后一组仅接受对症支持治疗，随访17 mo后，进展为ESRD的患者比例分别为13％, 56％和73％［3］. 但是IgAN患者行扁桃体切除术对肾脏是否有保护作用仍存在争议. Chen等［5］对54例接受扁桃体切除和58例未接受扁桃体切除的IgAN患者随访130 mo发现前者中有46.3％的患者临床症状缓解而后者仅为27.6％，但进行多因素分析表明扁桃体切除术并不是临床症状缓解的独立因素（P=0.384），而且使用Kaplan?Meier分析在两组间的肾脏存活率并无统计学差异（P=0.059）.

    2单纯的镜下血尿伴或不伴微量蛋白尿（尿蛋白＜1 g/d）

    此类患者的病理改变多为轻度系膜增生或微小病变，其治疗应尽量避免劳累、预防感冒和避免使用肾毒性药物. 对于此类患者，目前公认的处理方法是进行随访观察，而不需特殊的治疗.

    3缓慢进展的IgAN

    目前认为可导致肾功能缓慢下降的IgAN危险因素包括：高血压、每日蛋白尿大于1 g，诊断时肾小球滤过率降低. 其肾病理改变多为弥漫性系膜增生，少见部分肾小球硬化，偶见新月体形成（Lee分级Ⅱ~Ⅲ级）. 对于此类患者的治疗目前争议较大.

    3.1糖皮质激素此类药物是研究广泛的免疫调节药物，不仅具有抗炎特性和调整炎症细胞的功能，而且也可以影响肾小球微血管动力. 激素的效果在疾病早期阶段可能与改变增生性病变、防止组织纤维化有关. Pozzi等对近20项有关IgAN患者治疗的随机对照研究进行荟萃分析结果表明：使用糖皮质激素可明显减少蛋白尿，对肾功能正常或轻度受损的IgAN患者接受糖皮质激素治疗可明显延长病情进展至ESRD的时间并能有效减少蛋白尿［9］. 意大利Pozzi等进行的一项多中心前瞻性研究，选择86例蛋白尿1.0~3.5 g/d，血肌酐<15 mg/L的IgAN成年患者随机分为激素治疗组和对照组，激素治疗组进行6 mo的糖皮质激素治疗，随访5 a后显示患者尿蛋白减少了60％，血肌酐上升50％的危险减低了36％，提示糖皮质激素具有减少尿蛋白和肾脏保护作用. 随访10 a，糖皮质激素治疗组的肾脏存活率较对照组明显高（分别为97％和53％），蛋白尿仍较对照组低［6］. 此外有43％的患者使用肾素血管紧张素系统阻滞剂（如转化酶抑制剂和血管紧张素受体阻滞剂）且两组间无差异，而血压控制在134/84 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)，也未达到目前建议的控制标准，因此糖皮质激素减少尿蛋白和肾脏保护作用是独立于血压控制和肾素血管紧张素系统阻滞剂的使用. 尽管在该研究中未发现比较严重的副作用，但该研究中使用的大剂量糖皮质激素很容易引起较严重的副作用. 但也有不同的研究结果. 如Katafuchi等进行的一项糖皮质激素治疗IgAN的随机临床试验表明糖皮质激素仅能中度减少尿蛋白而对肾脏无保护作用. 因此，有专家建议糖皮质激素应在良好的血压控制和最大量的RAS阻滞剂使用后蛋白尿仍大于1 g/d的患者中使用［2］.

    3.2细胞毒药物常用的是环磷酰胺和硫唑嘌呤. Tumlin等人的研究证实糖皮质激素和细胞毒药物联合使用能够明显减少蛋白尿，而且有明显的肾脏保护作用，重复肾活检显示使毛细血管内皮的增殖、新月体以及细胞的坏死明显减轻，使IgAN患者的病情进展明显减缓［7］. 这些实验选择的病例为有很快进展为终末期肾病高危因素（5 a内）或已经有明显肾功损害的IgAN患者.

    3.3吗替麦考酚酯（MMF）它是一种新型有效的免疫抑制剂，为霉酚酸的前体，能抑制B，T细胞的增生，减少抗体生成，同时亦能作用于粘着细胞，而影响白细胞?内皮细胞的相互作用. Maes等进行的一项研究表明：随访36 mo，MMF治疗组与对照组相比，菊粉清除率、血肌酐、蛋白尿及血压没有差异［8］. 而Rasche等进行的一项前瞻性病例对照研究表明：对前期接受环磷酰胺冲击治疗的患者使用MMF治疗随访27 mo，与对照组相比，MMF治疗组能够减慢患者肾功能的下降而且尿蛋白量亦明显减少［9］.

    3.4血压控制和RAS阻滞剂高血压是促进患者肾功能恶化的重要危险因素. 目前认为，对蛋白尿大于1.0 g/d患者应将血压控制在125/75 mmHg以下. Kenno等人选择49例IgAN患者［血清肌酐为(11±2) mg/L］使用贝那普利和(或)氨氯地平控制血压，一组将血压控制在130/70 mmHg以下，另一组控制在140/85 mmHg以下，随访3 a，第一组患者内生肌酐清除率较基线水平无明显变化，而第二组患者的肌酐清除率较基线水平有明显下降［10］. 在降血压药物的选择上，应该首选ACEI类药物. ACEI类药物除能够降低患者血压外，还可以改善肾小球内高压、高灌注、高滤过并改善肾小球滤过膜选择通透性而减少尿蛋白排泄. 还能通过减少肾脏细胞外基质蓄积，拮抗肾小球硬化及肾间质纤维化而延缓肾损害进展. Praga等选择44例尿蛋白≥0.5 g/d且血清肌酐≤15 mg/L的IgAN患者随机分为依那普利组和对照组（使用其他降压药物），在随访期内两组患者的血压控制水平无差异，而在随访4 a和7 a时依那普利治疗组肾脏存活率分别为100％和92％，而对照组分别为70％和55％，且蛋白尿明显减少［11］. 因此，认为ACEI可明显保护肾功能并能减少蛋白尿. 因此，有专家建议将ACEI类药物和ARB类药物合用，以进一步减少蛋白尿，保护肾功能.

    4快速进展的IgAN

　　临床多表现为急进型肾炎，病理改变多为大量新月体形成. 尽管最近几项研究揭示使用糖皮质激素和环磷酰胺合用的免疫抑制对伴有肾功能急剧恶化的新月体型IgAN有效，但目前尚未有相关的随机对照研究［12］. 但有学者认为糖皮质激素与细胞毒药物的联用（环磷酰胺后改为口服硫唑嘌呤）对急进型肾炎是有效的［9］.

    5大量蛋白尿型IgAN

　　病理改变多为重度系膜增生、局灶性硬化，少数为毛细血管性肾炎. 对于此类患者的治疗，应按照肾病综合征处理，尽早使用糖皮质激素等免疫抑制药物. 初始治疗即需联合应用糖皮质激素和细胞毒药物如环磷酰胺. 激素的使用原则为早期、足量、长疗程、慢减量. 同时使用RAS系统抑制剂ACEI和(或)ARB类药物减少尿蛋白，控制血压，延缓肾功能恶化.

    6结语

　　总之，对IgAN的治疗，需要结合患者的临床表现和病检查进行不同的治疗，对于扁桃体炎发作有关的反复发作血尿，应行扁桃体切除术；对于尿蛋白大于1.0 g/d的患者，首先使用ACEI和(或)ARB类药物减少尿蛋白，保护肾功能，必要时可使用糖皮质激素等免疫抑制剂治疗，对于进展速度较快的新月体肾炎，可联合使用糖皮质激素和细胞毒药物；对于肾病综合征患者，应按肾病综合征进行治疗.

【】
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