脉络膜新生血管性疾病的治疗现状

【关键词】  脉络膜

    【关键词】  脉络膜；新生血管性疾病；

　　0引言

　　新生血管生成是指由已存在的血管床产生新的毛细血管芽的过程［1］. 根据发生时间和部位不同，对机体可能有利，也可能造成病理性损害. 新生血管可以在虹膜睫状体、脉络膜、视网膜及视盘等几乎所有的眼内成熟组织中出现，由其引发的出血、渗出及增生等一系列病理改变，可以导致眼部结构和功能的破坏，严重损害视功能. 人类对新生血管的认识已有130余年的［2］，随着相关学科技术的，对新生血管发生机制研究的逐步深入，极大地提高了眼部新生血管性疾病的防治水平.

     脉络膜新生血管(choroidal neovascularization, CNV)是眼内新生血管的重要表现形式之一，与眼部多种疾病有关，如年龄相关性黄斑变性(agerelated macular degeneration, AMD)，特发性脉络膜视网膜炎、眼组织胞浆菌病、高度近视黄斑变性，以及眼部肿瘤和眼外伤等. 其中AMD是发达国家老年人视力丧失的首要原因［3］. CNV常累及黄斑，引起反复出血、渗出、瘢痕形成，严重损害中心视力. 迄今为止，CNV相关疾病的治疗仍是眼研究领域的热点之一.

　　1传统激光疗法

　　上个世纪60年代开始利用激光热效应使CNV闭塞，同时光凝使视网膜色素上皮(retinal pigment epithelium,  RPE)产生瘢痕，从而减少血管生长因子的产生，致使新生血管萎缩. 最初，激光光凝仅用于治疗边界清楚的黄斑中心凹外和旁中心凹的CNV，经多中心临床试验证实具有延缓视力下降的作用［4-5］. 近年来，由于靛青绿血管造影(indocyanine green angiography, ICGA)技术的逐渐普及，人们尝试在ICGA的引导下，用激光治疗边界不清，即所谓隐匿型CNV，取得了一定的效果［6-7］. 但是，由于CNV常位于旁中心凹或中心凹下，传统的光凝治疗会同时损伤CNV浅层的视网膜，而使视力得不到应有的提高，使这一疗法的临床应用受到限制. Desatnik等［8］利用ICGA及激光共焦扫描检眼镜辨认渗出性AMD中CNV的滋养血管，通过光凝中心凹外的CNV滋养血管，使CNV闭塞，可同时保存中心视力，为光凝治疗CNV相关疾病开辟了新的思路. 但存在的问题是可见滋养血管的CNV病例极少，适应证较窄.

　　2经瞳孔温热疗法

　　Oosterhuis等［9］最初运用810 nm红外半导体激光，通过散大的瞳孔治疗人脉络膜黑色素瘤，并将这一技术命名为经瞳孔温热疗法(transpupillary thermotherapy, TTT).  Reichei等［10］应用TTT治疗了AMD患者眼内隐匿性CNV，治疗后病变渗漏明显减少. TTT治疗采用波长810 nm的半导体红外激光，强度低、光斑大、曝光时间较长，通过瞳孔将长脉冲激光的热能输送到脉络膜和RPE，达到封闭CNV的目的. 红外激光较传统的激光组织穿透性强，更易达到脉络膜组织，降低了对视网膜神经上皮的损伤；另外，其温度升高较为温和，对邻近组织损伤不大，可应用于黄斑下CNV. TTT治疗方法简单，价格，国内有多家采用TTT治疗各类CNV相关疾病，并取得一定疗效. 我科已采用TTT治疗AMD，高度近视黄斑病变和特发性脉络膜视网膜炎等患者500余例，总有效率达85%以上. 其中随访渗出性AMD患者35例43只眼，治疗后20/43眼（46.5%）CNV渗漏完全停止，18/43眼（41.9%）渗漏明显减少；11/43眼（26.0%）视力提高，29/43眼（67.0%）视力无变化，效果满意. 但此疗法的随访时间尚短，还有待进行多中心、大样本、前瞻性、随机临床试验，进一步观察其疗效.

　　3光动力疗法

　　光动力疗法(photodynamic therapy, PDT)是应用具有光化学作用的光激活光敏感剂治疗疾病的一种方法. 通过静脉内注射光敏剂，光敏剂选择性地与CNV内皮结合，在特定波长的光线照射下，激发产生单态氧，使血管内皮受损，导致细胞脱颗粒，随后启动凝血机制，从而使CNV闭塞［11］. 美国FDA于2000年批准用维速达尔(商品名visudyne，化学名verteporfin)光敏剂治疗AMD等CNV相关疾病，并已完成包括TAP(treatment  of  AMD with PDT)和VIP(verteporfin in PDT)在内的多项多中心随机临床试验，表明PDT治疗组在视力、对比敏感度及CNV渗漏等方面均显著优于对照组，证实了PDT治疗的安全性及有效性［12］. 国内自2000年开始采用这一疗法治疗合并CNV的AMD患者，最长随访时间已逾4年［13］，取得了较好的疗效. 影响PDT治疗视力预后的因素有治疗前视力、CNV大小、CNV治疗后荧光素眼底血管造影 (fundusfluorescein angiography, FFA) 变化、CNV的FFA分型以及CNV病程等［14］. 虽然采用PDT治疗CNV更具特异性，但由于PDT所用光敏剂价格昂贵，且需要重复治疗，限制了许多发展家CNV患者的应用. 另外，CNV复发也是目前存在的主要问题之一.

　　4手术疗法

　　近年来，由于眼显微手术的发展，使CNV的手术治疗有了长足的进步，特别是玻璃体切除术可去除大面积的黄斑区视网膜下出血，有益于阻止光感受器的损害；可以在黄斑区施行黄斑下CNV膜剥除，同时进行自体或同种异体的色素上皮移植术［15］；还可以行黄斑转位术，以保持光感受器的功能等. 但由于手术操作复杂，并发症多，各研究组病例选择差异大，因而对视功能恢复的远期疗效评价也不一. 19992003年，美国眼科学会组织发起的黄斑下手术临床试验(submacular surgery trials, SST)，对黄斑下手术治疗CNV的有效性及安全性做出了评价. 最终的结果证实黄斑下手术对于治疗CNV并无明显优势，不能提高患者与视力相关的生活质量，术中术后的并发症也极大地影响了手术的效果及预后. 只有对视力低于4.3，伴有黄斑区大片出血的AMD患者，黄斑下手术才可显著降低患者视力严重下降的机率. 目前CNV手术疗法的安全性和有效性遭到质疑，因而应充分权衡利弊，慎行黄斑下手术.

　　5放射疗法
   
　　CNV的放射治疗包括外照射治疗和放射敷贴治疗［16］. 其原理是当细胞进行有丝分裂或处于S期的早期时，放射线照射可破坏DNA，使这些细胞在下次有丝分裂中死亡，从而有效地抑制细胞增生. 新生血管形成早期必须先有内皮细胞向周围组织移行和增生，放射线照射通过抑制血管内皮细胞增生，达到抑制新生血管生成的目的［17］. 国外多中心大样本临床资料显示，针对AMD引起的CNV患者，外照射治疗后中度视力下降与AMD的病程相似，引起严重视力下降的可能性减少了一半，在维持或提高视力方面效果有限［18］. 运用Sr90放射敷贴治疗合并CNV的AMD患者，在短期内具有延缓视力下降的作用，而12 mo后的疗效与对照组没有显著差异［19］. 目前，放射疗法治疗CNV相关疾病仍处于临床探索阶段，其疗效及安全性有待进一步研究.

　　6药物治疗

　　CNV的发生及发展过程中，有多种细胞因子及信号转导通路参与其调控［20］. 目前已发现包括血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor, VEGF)，缺氧诱导因子(hypoxiainduced factor, HIF)和血管生成素(angiopoietin, Ang)等在内的多种细胞因子，以及PKC，MAPK和Ca2＋等信号转导通路在CNV的生成过程中发挥着重要的作用［21-22］. 随着研究的深入，采用新生血管抑制因子对抗新生血管的生长，已成为治疗CNV的新策略［23-24］.
 Macugen是一种抗VEGF适体(an aptamer inhibitor of VEGF)，能够特异性抑制细胞外VEGF的活性，美国FDA于2005年批准Macugen应用于临床. 多中心的临床试验证实，对于渗出型AMD患者，Macugen有延缓视力下降的作用［25］. 早期诊断与及时给予Macugen治疗，能够获得更好的预后视力［26］. Lucentis是VEGF单克隆抗体的重组活性片断(rhu FabV2)，该药物也已进入临床试验. 对于合并CNV的AMD患者，单独或联合使用Lucentis有望成为新的治疗选择［27］. 此外，针对CNV进入临床试验的药物还有Anecortave［28］等.

     由于新生血管的形成是多种分子共同作用的结果，分子间的相互作用又错综复杂，针对单一细胞因子/通路开发的药物防治效果往往有限. 积极寻找调控新生血管生成的关键因子/通路，对于CNV的防治具有重要意义.

　　7展望

　　目前临床上常用的PDT和TTT等疗法，主要针对的是CNV晚期的并发病变. 而基于对CNV生成机制的研究，寻找针对CNV病因、抑制新生血管生成的有效疗法，将为未来从根本上治愈CNV相关疾病提供可能.

　　新生血管生长是一个较为长期的过程，采用新生血管抑制因子CNV需要寻找更为有效的方式. 随着材料的，基于大分子多聚体材料的眼内缓释、靶向给药系统表现出极大的应用潜力. 通过眼内注射或手术植入眼内，在病灶局部实现直接释药，拓展了眼内用药范围［29］. 另外，基因疗法也为新生血管抑制因子治疗CNV提供了手段. 采用基因转染方法，调控血管生成因子和抑制因子在局部组织的表达水平，可避免反复眼内注射给药的风险. 尽管目前在CNV治疗中还存在着许多问题，但相信，随着科学技术的进步，通过有效抑制CNV，从而防治这一类与CNV相关的严重致盲性眼病将成为可能.

　　【】

　　［1］ Folkman J, DAmore PA. Blood vessel formation: what is its molecular basis［J］?  Cell, 1996,87(7):1153-1155.

　　［2］ Hayreh SS. Ocular neovascularization ［J］. Arch Ophthalmo,1980,98(3):574.

　　［3］ Ambati J, Ambati BK, Yoo SH, et al. Agerelated macular degeneration: etiology, pathogenesis, and therapeutic strategies ［J］. Surv Ophthalmol, 2003,48(3):257-293.

　　［4］ Macular Photocoagulation Study Group. Laser photocoagulation for juxtafoveal choroidal neovascularization. Fiveyear results from randomized clinical trials ［J］. Arch Ophthalmol, 1994,112(4):500-509.

　　［5］ Macular Photocoagulation Study Group. Visual outcome after laser photocoagulation for subfoveal choroidal neovascularization secondary to agerelated macular degeneration. The influence of initial lesion size and initial visual acuity ［J］. Arch Ophthalmol, 1994,112(4):480-488.

　　［6］ Brancato R, Introini U, Bolognesi G, et al. ICGAguided laser photocoagulation of occult choroidal neovascularization in agerelated macular degeneration. Indocyanine green angiography ［J］. Retina, 2000,20(2):134-142.

　　［7］ Donati G, Kapetanios AD, Pournaras CJ. ICGguided laser photocoagulation of juxtafoveal and extrafoveal occult choroidal neovascularization ［J］. Graefes Arch Clin Exp Ophthalmol, 1999,237(11):881-886.

　　［8］ Desatnik H, Treister G, Alhalel A, et al. ICGAguided laser photocoagulation of feeder vessels of choroidal neovascular membranes in agerelated macular degeneration. Indocyanine green angiography ［J］. Retina, 2000,20(2):143-150.

　　［9］ Oosterhuis JA, Journeede Korver HG, KakebeekeKemme HM, et al. Transpupillary thermotherapy in choroidal melanomas ［J］. Arch Ophthalmol, 1995,113(3):315-321.

　　［10］ Reichel E, Berrocal AM, Ip M, et al. Transpupillary thermotherapy of occult subfoveal choroidal neovascularization in patients with agerelated macular degeneration ［J］. Ophthalmology, 1999,106(10):1908-1914.

　　［11］ SchmidtErfurth U, Miller J, Sickenberg M, et al. Photodynamic therapy of subfoveal choroidal neovascularization: clinical and angiographic examples ［J］. Graefes Arch Clin Exp Ophthalmol, 1998,236(5):365-374.

　　［12］ Barbazetto I, Burdan A, Bressler NM, et al. Treatment of AgeRelated Macular Degeneration with Photodynamic Therapy Study Group, Verteporfin in Photodynamic Therapy Study Group. Photodynamic therapy of subfoveal choroidal neovascularization with verteporfin: fluorescein angiographic guidelines for evaluation and treatmentTAP and VIP report No.2 ［J］. Arch Ophthalmol, 2003,121(9):1253-1268.

　　［13］ 张美霞，陆方，严密，等. 光动力疗法治疗渗出型老年性黄斑变性四年临床观察［J］.中华眼底病杂志, 2004,20(5):275-279.

　　［14］ 张力，赵明威，黎晓新. 影响光动力疗法治疗脉络膜新生血管视力预后的多因素分析［J］.中华眼底病杂志, 2004,20(5):292-294.

　　［15］ Peyman GA, Blinder KJ, Paris CL, et al. A technique for retinal pigment epithelium transplantation for agerelated macular degeneration secondary to extensive subfoveal scarring ［J］. Ophthalmic Surg, 1991,22(2):102-108.

　　［16］ Hooper CY, Guymer RH. New treatments in agerelated macular degeneration ［J］. Clin Experiment Ophthalmol, 2003,31(5):376-391.

　　［17］ Miyamoto H, Kimura H, Yasukawa T, et al. Effect of focal Xray irradiation on experimental choroidal neovascularization ［J］. Invest Ophthalmol Vis Sci, 1999,40(7):1496-1502.

　　［18］ Chakravarthy U, MacKenzie G. External beam radiotherapy in exudative agerelated macular degeneration: a pooled analysis of phase I data ［J］. Br J Radiol, 2000,73(867):305-313.

　　［19］ Jaakkola A, Heikkonen J, Tommila P, et al. Strontium plaque brachytherapy for exudative agerelated macular degeneration: threeyear results of a randomized study ［J］. Ophthalmology, 2005,112(4):567-573.

　　［20］ 朱洁，王雨生，惠延年. 脉络膜新生血管的生成和抑制［J］. 眼科新进展, 2004,24(1):57-60.

　　［21］ 张鹏，惠延年，王雨生，等. PKC信号转导通路对缺氧人视网膜色素上皮细胞表达VEGF的作用［J］. 第四军医大学学报, 2003,24(21):1933-1934.

　　［22］ 赵炜，王雨生，张瑞，等. p42/p44 MAPK信号转导通路在缺氧诱导的人视网膜色素上皮细胞VEGF表达中的作用［J］. 眼科新进展, 2005,25(2):109-112.

　　［23］ 杨秀梅，王雨生，惠延年. 内源性脉络膜新生血管抑制因子的研究进展［J］. 国际眼科杂志, 2004,4(2):307-311.

　　［24］ 杨秀梅，王雨生，惠延年. 外源性脉络膜新生血管抑制剂的研究进展. 眼科新进展, 2005,25(1):75-78.

　　［25］ Siddiqui MA, Keating GM. Pegaptanib: in exudative agerelated macular degeneration ［J］. Drugs. 2005,65(11):1571-1577.

　　［26］ Gonzales CR, VEGF Inhibition Study in Ocular Neovascularization (V.I.S.I.O.N.) Clinical Trial Group. Enhanced efficacy associated with early treatment of neovascular agerelated macular degeneration with pegaptanib sodium: an exploratory analysis ［J］. Retina, 2005,25(7):815-827.

　　［27］ Michels S, Rosenfeld PJ. Treatment of neovascular agerelated macular degeneration with Ranibizumab/Lucentis ［J］. Klin Monatsbl Augenheilkd, 2005,222(6):480-484.

　　［28］ Slakter JS, Bochow TW, DAmico DJ, et al, Anecortave Acetate Clinical Study Group. Anecortave acetate (15 milligrams) versus photodynamic therapy for treatment of subfoveal neovascularization in agerelated macular degeneration. Ophthalmology, 2006,113(1):3-13.

　　［29］ 李越，王雨生，惠延年. 眼内缓释给药的研究现状［J］. 眼科新进展, 2005,25(5):464-466.