低分子肝素和小剂量肝素在高危出血倾向患者血液透析中的疗效比较

              作者：李钊伦，王瑜，梁璇，薛武军，田普训

【关键词】  低分子量肝素；血液透析；出血/预防和控制

     【Abstract】 AIM: To compare the effect of lowmolecular weight heparin with that of lowdose heparin on hemodialysis patients at high risk of bleeding. METHODS: Seventysix patients at high risk of bleeding were administered with lowmolecular weight heparin or lowdose heparin before hemodialysis. The pressing time after puncturation in the arteriovenous fistulae, different coagulation parameters and blood coagulation in the dialyzer were evaluated in the 2 groups. The changes of pro and posthemodialysis in platelet counting, thrombin time (TT) and activated partial thromboplastin time (APTT) were investigated. RESULTS: The pressing time after puncturation in the arteriovenous fistulae, the posthemodialysis blood coagulation in the dialyzer and the cessation of bleeding in the skin and mucosa were similar in the 2 groups. The cessation time of occult bleeding was shorter in lowmolecular weight heparin group than that of lowdose heparin group after hemodialysis (P<0.05). Compared with prohemodialysis, platelet counting was decreased, TT and APTT were slightly prolonged after hemodialysis (P<0.05) in each group, and APTT was prolonged more obviously in lowdose heparin group (P<0.01). The posthemodialysis coagulation parameters in the lowmolecular weight heparin group were prior to that of the lowdose heparin group (P<0.01), but platelet counting was not. CONCLUSION: Application of lowmolecular weight heparin is safer than that of lowdose heparin in hemodialysis patients at high risk of bleeding.

    【Keywords】 lowmolecular weight heparin; hemodialysis; hemorrhage/prevention and control

    【摘要】 目的：比较小剂量肝素和低分子肝素在高危出血倾向患者血液透析中的应用及优劣. 方法：比较76例高危出血倾向血液透析患者在透析前用小剂量肝素和低分子肝素处理后动静脉瘘穿刺点压迫所需时间、透析后透析器及管路凝血情况. 并比较透析前后血小板计数、凝血酶时间(TT)、部分凝血活酶时间(APTT)变化. 结果：低分子肝素组与小剂量肝素组相比,透析后穿刺点平均所需压迫时间、透析器及管路凝血情况以及皮肤黏膜出血停止时间无差异，但潜血转阴时间较小剂量肝素组短(P<0.05). 两组透析前各项指标差异无统计学意义，透析后结果显示血小板计数下降、TT和APTT较透析前延长(P<0.05)，其中小剂量肝素组的APTT延长比较明显(P<0.01). 低分子肝素组较小剂量肝素组TT,APTT时间缩短(P<0.05)，但血小板计数无差异. 结论：低分子肝素较小剂量肝素用于有出血倾向患者的血液透析更具安全性.

    【关键词】 低分子量肝素；血液透析；出血/预防和控制

  　   0引言

    对高危出血倾向患者的血液透析中，在避免透析器及管路凝血的同时，为防止透析过程中及透析后再出血，临床上常常应用口服抗凝剂［1］、局部应用抗凝剂［2-3］,小剂量肝素或低分子肝素，甚至采用无肝素透析［4-5］. 目前有6%的血液透析患者在透析中采用口服抗凝剂［1］，但单纯口服抗凝剂不能避免透析器及管路凝血发生, 常需小剂量普通或低分子肝素协同［6］. 在血液透析中,Henny等［7］首次应用低分子肝素，Lane等［8］和Ljungberg等［9］采用一次静脉注射低分子肝素，均取得了较好的抗凝效果. 在对高危出血倾向患者的血液透析中，低分子肝素以其较小的出血危险性及很好的生物利用度［10］，取得临床医生的青睐. 我科自2003年以来，对76例有高危出血倾向的慢性肾功能不全患者,在透析前分别给予小剂量肝素或低分子肝素处理，我们对这两种不同处理方式进行了比较.

    1对象和方法

    1.1对象所有进行血液透析的患者都经确诊并达到了血液透析治疗指征. 凡进行血液透析前一周内具有以下情况之一者均纳入观察对象［3］：①呕血或者黑便（消化道出血）；②皮肤出现瘀斑或新鲜出血点；③女性月经量异常增多；④颅内有出血灶；⑤常发鼻衄或牙龈出血. 患者76(男28，女48)例，年龄18～68岁. 慢性肾功能不全伴消化道出血者38例，伴皮肤瘀斑或新鲜出血点者15例，伴月经量异常增多者13例，伴常发鼻衄或牙龈出血7例，伴颅内出血3例.

    1.2方法

    1.2.1治疗按不同的治疗方法分为两组，分别是小剂量肝素组31例（慢性肾功能不全伴消化道出血22例，伴皮肤瘀斑或新鲜出血点8例，伴月经量异常增多者1例）和低分子肝素组45例（慢性肾功能不全伴消化道出血16例，伴皮肤瘀斑或新鲜出血点7例，伴月经量异常增多者12例，伴常发鼻衄或牙龈出血7例，伴颅内出血3例）. 采用透析机为德国FRESENIUS 4008B、普通雪仿膜空心纤维透析器、碳酸氢盐透析,血流量200～250 mL/min,透析液流量500 mL/min,每周透析2～3次,首次2.5 h，以后每次4 h. 透析过程中小剂量肝素组采用肝素钠(上海生化第一药业有限公司)首次剂量750 u,维持量375 u/h,透析结束前0.5 h停用. 低分子肝素组采用速碧林(Sanofi Winthrop Industie,法国),血液透析前注射4100 u,透析开始后不再追加.

    1.2.2观察指标①消化道出血患者观察大便潜血情况,每日1次,至潜血转阴,均口服洛赛克20 mg/d. ②皮肤黏膜出血患者每天观察有无继续出血,记录至出血停止并吸收的时间. ③观察透析中静脉压变化及每次透析后管道、透析器凝血情况以及透析后穿刺点所需压迫时间. ④测定第1次透析前后血小板计数、部分凝血活酶时间(APTT)、凝血酶时间(TT). 我院TT,APTT正常对照值分别为14～21 s,28～43 s.

    统计学处理： 数据以x±s表示. 方差齐性用F检验. 总体方差相等的组间比较采用成组t检验，总体方差不相等的组间比较采用Cochran & Cox近似t检验. 组内比较采用配对t检验. P<0.05认为差异有统计学意义.

    2结果

    2.1透析器及其透析管路凝血情况两组透析过程中静脉压均无明显升高. 低分子肝素组血液透析349例次透析器无凝血,18例次透析器有少量透析器纤维凝血(5.2%)；小剂量肝素组296例次透析器无凝血,20例次透析器有少量透析器纤维凝血(6.8%). 两组均无管路凝血. 两组在透析器和透析管路凝血上差异无统计学意义.

    2.2出血的观察结果比较低分子肝素组的潜血转阴时间较小剂量肝素组短(P<0.05). 两组静脉穿刺点所需压迫时间和皮肤黏膜出血停止时间差异无统计学意义(表1).表1出血情况比较

    2.3凝血指标变化透析前两组间各项指标并无统计学差异，透析后低分子肝素组的TT和APTT延长程度较小剂量肝素组小，差异有统计学意义(P<0.01)，但血小板计数下降程度相当. 两组内透析前后比较显示血小板计数减少、TT和APTT时间延长(P<0.05)，其中小剂量肝素组APTT延长更明显（P<0.01，表2).表2透析前后凝血指标变化

    3讨论

    在血液透析过程中，为了有效地预防血液在透析器和透析管路中出现凝血现象，常规使用抗凝剂，可是对于有高危出血倾向的患者来说，用了抗凝剂后更易加重出血倾向. 如何解决实际应用中的这对矛盾？近年除了口服抗凝剂透析、局部抗凝透析和无肝素透析外，更多的人应用小剂量肝素透析和低分子肝素透析. 药用肝素为一种硫酸化的糖胺聚糖的混合物，Mr为(3～150)×103，多提取自猪、牛、羊小肠黏膜或牛肺，是最常用的抗凝剂之一. 肝素可与血浆中抗凝血酶Ⅲ（ATⅢ）结合，引起ATⅢ构象改变，使ATⅢ的精氨酸残基易与凝血酶的丝氨酸结合，导致凝血酶灭活，也使含丝氨酸残基的其他凝血因子灭活，产生抗凝作用［11-12］. 肝肾功能严重不全患者静注肝素后，t1/2明显延长，对肝素的敏感性也增高，同时急、慢性肾衰竭患者由于手术、创伤及尿毒症毒素抑制血小板功能,通常存在出血倾向或活动性出血而致肝素应用受限. 既往高危出血患者在行血液透析时采用的体外肝素或无肝素透析法,操作复杂,副作用大,心功能不全者及血压低时不能耐受,容易产生体外循环凝血［13］. 在临床上常试图通过减低肝素用量来解决这些矛盾，也即小剂量肝素在透析中应用. 尽管如此，还是避免不了常见的并发症，如自发性出血、与免疫反应相关的血小板减少症、骨质疏松和自发性骨折、过敏反应［11］. 低分子肝素是指Mr<7×103［多在4.0～6.5)×103之间］的肝素,是从普通肝素分解转化而来. 我科应用的低分子肝素速碧林的平均Mr为(3.6～5.0)×103,是由肠黏膜获取的肝素片段的钙盐. 与普通肝素比较,其优点为Mr小,血浆蛋白非特异性结合少,生物利用度高, t1/2长,不依赖质量确定剂量,并且低分子肝素的清除具有非剂量依赖性的特点［14］. 低分子肝素抗凝血因子Ⅹa活性/抗凝血活性值为1.5～4.0，而普通肝素为1.0左右，并且分子质量越低，抗凝血因子Ⅹa活性越强［11-12］ ，这使得低分子肝素的抗血栓作用与致出血作用分离，保持了肝素的抗血栓作用而降低了出血的危险［10］. 应用低分子肝素的主要副作用是引起血小板减少以及骨质疏松症［15］. 在我们观察结果中发现，尽管低分子肝素组患者与小剂量肝素组患者相比在出、凝血指标方面更具优越性，可是一样都可以引起血小板数量的减少，而且程度相当，这点与Tejedor Alonso等［16］的报道结果一致. 在有关学者的研究中，表明长期（三个月）应用低分子肝素和口服抗凝剂一样有效并安全［15,17-18］. 鉴于低分子肝素在有效防止体外血液凝固的前提下，具有明显的安全性，我们认为对于有高危出血倾向的患者，在进行血液透析的过程中，给予低分子肝素抗凝血更为合理.

    【】

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